认知功能障碍相关心脏标志物的研究进展

乔甜，王香花，逯红专，王翔

山东第一医科大学附属省立医院神经内科，山东济南 250021

随着全球人口老龄化的加剧，认知功能障碍（包括轻度认知功能障碍及痴呆）的患病率逐渐增加。在我国，65岁以上人群痴呆患病率为5.60%［1］，而到2030 年，患病率将达到 6.7%［2］，届时痴呆患者达2 330万例，将给社会及家庭带来沉重负担。近年研究表明，一些心脏标志物与认知功能障碍密切相关。正常的心脏功能对于维持大脑灌注、保持大脑结构和功能的完整性至关重要［3］。流行病学调查也表明，心血管疾病会增加患者晚年出现认知功能障碍如血管性痴呆和阿尔茨海默病等的风险［4］。本文就认知功能障碍相关的心脏标志物的研究进展做一综述，以期增加对心脏标志物与认知功能障碍关系的认识，为认知功能障碍的预测和诊断提供新的方向及依据。

1 心脏血清学标志物

1.1 心肌损伤标志物 高敏肌钙蛋白T（hs-cTnT）是心肌细胞损伤的特异性标志物，是一些心脏疾病诊断、治疗和预后判断的首选生物标志物［5］。研究表明，无论是在高龄自然人群、心脑血管疾病高危人群还是在卒中后人群中，血清hs-cTnT水平与认知功能均密切相关。

在一项针对社区高龄人群（年龄≥85岁）的研究中，研究人员检测了455例受试者基线时hs-cTnT，然后使用简易智力状态检查量表（MMSE）对认知功能进行年度随访，发现高hs-cTnT水平组较低hscTnT水平组MMSE平均低2分，且高hs-cTnT水平组认知衰退相对更快［6］。WIJSMAN 等［7］通过评估5 407例普伐他汀前瞻性研究中具有心脑血管疾病高危因素的老年参与者，每半年检测一次hs-cTnT及认知功能，随访3.2年，同样发现较高水平的hs-cTnT与较差的基线认知功能及较快的认知衰退相关，且此关联独立于心血管疾病等危险因素。

针对hs-cTnT与卒中后认知功能的关联，BRO⁃ERSEN等［8］选取柏林卒中前瞻性队列的研究人群，首先通过MMSE测定基线时的认知功能，在随后的1～3年内采用电话进行认知功能随访，结果表明，在轻—中度首次缺血性卒中患者中，hs-cTnT水平与基线期及随访时的认知功能呈负相关，即hs-cTnT水平越高，患者认知功能水平越低。脑白质病变（WML）的严重程度与认知功能密切相关。RENNENBERG等［9］在排除急性冠脉综合征后，利用3T磁共振成像（3T-MRI）对WML严重程度进行分级，探索hs-cTnT与WML之间的关系，结果表明，在860例患者中，hs-cTnT水平升高的患者比无升高的患者具有更广泛的WML，尤其在重度WML患者中，WML与hs-cTnT升高的相关性最强。以上研究表明，hs-cTnT水平升高与认知功能损害相关，可能作为认知功能损害的预测因子。

1.2 心功能标志物 心室肌细胞在心室及室壁张力增加时，最初会合成前脑利钠肽原（pre-proBNP），pre-proBNP裂解为脑利钠肽（proBNP），而proBNP在蛋白酶作用下进一步裂解为具有活性的B型钠尿肽（BNP）和N端脑利钠肽前体（NT-proBNP），NT-proBNP是无活性的N-末端片段，其水平可反映短时间内新合成的BNP水平，更能反映BNP的激活情况，血浆内NT-proBNP的水平还可反映心衰程度，与心衰程度呈正相关。BNP与NT-proBNP在临床心衰的鉴别诊断及预后评估领域已发挥不可替代作用。近年来，研究表明BNP、NT-proBNP与认知功能障碍也存在密切关联，可能成为认知功能障碍的标志物。

JIANG等［10］为探讨心衰患者认知功能损害的危险因素，系统回顾了66项研究包括33 579例受试者，发现在心衰患者中，BNP、NT-proBNP水平的增加与认知功能损害密切相关。在一项横断面研究中，研究人员为获取在无心衰及冠心病的人群中NT-proBNP与轻度认知功能障碍的相关性，纳入419例轻度认知功能障碍及1 206例认知功能正常的受试者，发现在调整心血管危险因素等混杂后，轻度认知功能组NT-proBNP水平较认知功能正常组明显增高，提示NT-proBNP升高与轻度认知功能障碍有关［11］。VANVlIET 等［12］为探讨NT-proBNP水平与高龄老年人认知功能减退的关系，选取莱顿85岁及以上的参与者共560例，测量其NT-proBNP水平，并每年对认知功能随访，结果表明高NT-proBNP与较低的MMSE得分相关。MRIZA等［13］对鹿特丹研究中既往无心衰及认知功能障碍者共6 040例进行认知功能随访，共随访56 616人年，在排除心血管疾病并调整心血管风险因素后，同样发现较高的NT-proB⁃NP水平与较高的痴呆风险有关，并推测NT-proBNP可能作为预测认知功能衰退和痴呆发生的血液学标志物。POKHAREL等［14］选取社区动脉粥样硬化风险研究队列（ARIC）9 108例参与者，研究NT-ProBNP与认知功能的关系，经事后分析表明，NT-ProBNP更高者认知功能衰退更显著。研究表明，在卒中后人群，NT-ProBNP与认知功能也存在密切关联。CHEN等［15］取259例首次缺血性卒中者，检测其基线水平NT-ProBNP及90 d后的认知功能，发现基线期NTProBNP水平增高者更多出现认知功能障碍，这表明NT-ProBNP与卒中后认知功能之间存在相关性，可作为卒中后认知功能障碍的生物标志物。

然而，也有研究得出了不一致的结论。BEGIC等［16］通过对认知功能正常、轻度认知功能障碍及阿尔茨海默病三组参与者的BNP水平进行检测，发现轻度认知功能障碍组BNP水平最低，认知功能正常组BNP水平最高；BNP每增加一个单位，罹患轻度认知功能障碍的概率下降0.1%。因此，BNP及NT-ProBNP与认知功能的关系还需进一步深入研究。

2 影像学标志物

通过心脏超声、心脏MRI可以获取心脏结构、功能以及血流动力学相关指标，部分指标有望成为认知功能障碍的标志物。

2.1 超声标志物 心脏超声已被广泛用于评估心脏功能，例如心输出量、射血分数、心房及心室体积指数等指标可以评估血流动力学的改变；心脏超声也可以用来全面评估心脏结构。因其操作简单、安全无创、成本低廉，被较广泛地应用在临床。

2.1.1 心输出量 心输出量为每搏输出量与心率的乘积，用来估算心脏在1 min内泵出的血量。BOWN等［17］排除心衰等因素后，采用心脏超声分别检测了306例受试者基线、18个月、3年、5年时的心输出量，同时检测了其认知功能，结果发现即使细微的心输出量减少也与认知减退相关，尤其是语言、信息处理速度及视空间能力等认知域。BOWN等［18］同时探索了载脂蛋白E-ε4（APOE-ε4）携带状态是否会改变心输出量和认知功能之间的关系，结果发现在APOE-ε4等位基因携带者，较低的心输出量与相对更差的认知功能相关。MOORE等［19］研究发现，在亚临床心功能障碍即心输出量减少患者，MRI检查额叶、顶叶及海马体积变小，由于海马体积变小是认知功能下降的主要病理基础，提示心输出量减少可能导致认知功能的下降。

2.1.2 心房及心室体积指数 心房及心室体积指数反映心脏的舒张功能，在最近的一项研究中，研究人员为明确中年人群心脏结构和功能及其从成年早期到中期25年内的变化是否与中年时认知能力下降有关，纳入2 653例参与者，利用超声心动图检测其射血分数、心房及心室体积指数，使用蒙特利尔认知评估量表量化其认知功能，在随访25年后发现，当心房及心室体积指数越大时，认知能力越差，提示心脏舒张功能与认知功能存在密切关联［20］。另一项研究通过对BOGALUSA心脏研究中960例受试者进行二维心脏超声检测，同时对认知功能进行检测，同样发现左室心脏体积指数增加者，认知功能越差［21］。

2.2 MR标志物 心脏MRI既能评估心脏的解剖结构，也能评估其功能。研究表明，利用心脏MRI获得的一些指标与认知功能之间存在相关性。JEF⁃FERSON等［22］在排除卒中及心脏疾病后，纳入1 114例参与者，收集其脑MRI、心脏MRI及神经心理学等数据，利用心脏MRI获取左心室射血分数（LVEF），当对LVEF进行四分位数分组时发现，较低四分位数LVEF与视觉延迟回忆存在相关性（P<0.01），表明较低的LVEF值与较差的认知相关。研究者进一步将LVEF四分位数分组，并将最低组（LVEF<55%）与其他三组相比发现，LVEF最低组视觉延迟回忆能力较差，再次证实了低LVEF值与认知损伤存在相关性。在另一研究中，研究者采用MRI检测轻度认知功能障碍及正常对照者心脏的局部区域心肌运动指数（包括区域应变、应变速率、位移和速度等指标），发现两者心肌局部区域应变、应变速率和应变速度均存在差异，提示区域心肌运动指数有可能成为神经退行性疾病如阿尔茨海默病的新的定量成像生物标志物［23］。

3 心电图标志物

心电图在临床上作为一种无创、廉价的诊断手段，已被用于各种临床和亚临床心血管疾病的检测。研究发现，心电图的一些改变，可能提示认知功能损伤。

3.1 静息心率（RHR） RHR是心电图可以获取的最直观数值，与心血管疾病独立相关。研究发现，RHR可能与认知功能有关。WANG等［24］在排除心衰等疾病后，通过测量受试者基线时RHR及认知功能并对其随访，发现在平均20年的随访过程中，与RHR<60次/分的人相比，RHR≥80次/分的受试者总体认知功能下降更大，痴呆发病风险更高。在另一项研究中，IMAHORI等［25］纳入2 147例年龄≥60岁的非痴呆人群，利用心电图记录其RHR，于2001年—2016年间定期进行随访，发现RHR≥80次/分与痴呆存在相关性。该研究结果表明，在一般老年人群中，较高的RHR与痴呆或认知能力下降相关，并且这种关系独立于血管危险因素存在。在一项关于心脏自主神经功能失调与痴呆及卒中之间关系的研究中，随访发现，PHR每增加10次，认知能力下降和痴呆风险增加1.18倍［26］。然而，另一项研究在调整年龄、性别、心脏状况及高血压等因素后发现，虽然RHR的升高与不良健康事件有关，但与认知功能却无明确相关，因此RHR与认知功能的关系尚需进一步确认［27］。

3.2 P波 P波是心房除极波，代表左右心房的激动，P波振幅、P波形态以及P波时限在临床上与心脏疾病联系密切。研究发现，P波异常可能与认知下降存在关联。

在排除心衰、心肌梗死等心脏疾病后，GUTIR⁃EEEZ等［28］纳入ARIC-NCS（社区动脉粥样硬化风险神经认知研究）队列中的13 714例参与者，在基线及随访过程中进行心电图检测，分析P波形态即P波指数（PWIs），并且纵向测量受试者认知功能，通过线性回归模型评估P波异常与认知功能之间的关系，结果表明在平均18年的随访期间，PWIs异常者，痴呆风险增加。

3.3 空间QRS-T角 通过12导联心电图获取的QRS-T数据经矩阵转换获得空间QRS-T角，是心室电活动的一个非侵入性亚临床标志物。为探寻空间QRS-T角异常是否与认知功能下降有关，MAHIN⁃RAD等［29］选取PROSPER队列中4 172例无心律失常的受试者，使用MMSE评分评估整体认知功能，stoop测试、字母数字编码测试（LDCT）、即时图画单词学习测试（PLTi）及延迟图画单词学习测试（PLTd）评估不同认知域，结果发现以宽空间QRS-T角为特征的异常心电活动与随访期间LDCT、PLTi、PLTd下降显著相关。

3.4 心率变异性（HRV） HRV是指逐次心跳周期差异的变化情况，能够预测心脏性猝死和心律失常性事件，通常采用心电图上的正常RR间期标准差、正常心跳间逐次差的均方根等指标进行评价。SCHAICH等［30］在一项动脉粥样硬化的多种族研究中，纳入3 018例参与者，利用心电图记录其HRV，使用数字符号编码、数字广度等测试测定参与者认知功能，结果表明HRV较高的参与者具有更好的认知功能。HILGARTER等［31］纳入114例健康受试者进行横断面研究，对其进行HRV及认知功能的检测，通过研究发现，HRV与言语情景记忆之间显著相关，并且这种相关性独立于年龄和性别；该研究表明HRV的降低和认知功能的降低相关。在一项针对中年人群HRV与认知功能关系的研究中，研究者纳入了2 118例平均年龄45.3岁的中年受试者，基线期心电图获取其HRV相关指标，3年后随访发现，基线期HRV更明显的患者执行功能更好［32］。

3.5 QT间期 QT间期是心室除极和复极化时心电图表现，既往研究发现，一些急性或者慢性神经系统疾病QT间期延长。DANESE等［33］将208例参与者分为对照组、轻度认知功能障碍组及痴呆组，研究QT间期与认知之间的关系，在排除药物等其他因素导致QT间期延长后，发现痴呆患者尤其是中、重度痴呆患者QT间期明显延长。但SUEMOTO等［34］的研究却得到相反结论，其团队选取1965年—1974年在院就诊患者，利用心电图评估QT间期，结果发现，尽管许多心血管危险因素和心脏结构、功能与中年认知功能下降有关，但是QT间期延长与中年认知功能下降无关。由此可见，QT间期改变是否与认知功能改变相关仍需进一步研究证实。

综上，与认知功能障碍相关的心脏标志物有心脏血清学标志物、心脏影像学标志物（包括超声及MR）及心电图标志物，提示这些心脏标志物可能预测认知功能。然而，一方面个别研究的结果不尽一致，另一方面上述研究部分为单中心横断面研究，样本量偏小，且未能随访。未来应进一步开展基于人群的多中心、前瞻性队列研究以证实心脏生物标志物作为认知功能改变的标志物，并在此基础上建立并验证基于心脏标志物的认知功能障碍早期诊断或筛查模型，早日推广应用。