急性心肌梗死后死亡危险因素和临床风险预测模型研究进展

赵庆余，陈文强

山东大学齐鲁医院心血管内科，山东济南 250012

急性心肌梗死（AMI）已成为造成老年患者死亡的重要原因之一。在美国，AMI患者中≥65岁老年人的比例超过了60%，近几十年，中国人AMI病死率呈上升趋势。尽管药物治疗和早期再灌注治疗显著降低了AMI后的病死率，但住院病死率仍高于4%，在某些亚组中甚至可达30%以上。因此，加强AMI患者的管理以降低其病死率对维护我国公民健康和减轻我国医疗系统压力具有重要意义。临床医生通过了解和认识AMI后死亡危险因素，应用更为全面的多变量风险预测模型，能够为患者及其家属提供更为直观和有价值的预后信息，并根据事件的风险向患者提供充分的建议以制定更合理的治疗方案，且可以让医疗资源被合理高效地利用。现从人口学特征、临床合并症、生物标志物及临床风险模型等几个方面阐述AMI后的死亡风险预测。

1 人口学特征

1.1 年龄 多项研究已经证实，年龄是心肌梗死后短期和长期生存的重要因素。SAHASAKUL等［1］研究显示，年龄是住院死亡的最佳预测因素。在TIMIⅢ期登记中，75岁的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者与小于75岁的患者相比，冠状动脉病变弥漫性和严重程度更高，不良结局增加［2］。全球急性冠脉事件登记研究（GRACE）的一项分析显示，年龄每增加10岁，6个月死亡的概率就会增加0.8倍［3］。老年与心血管结构和生理变化有很大关系，这些变化可能使患者更容易发生不良后果，如左室舒张功能异常、全身血管顺应性下降、神经激素和自主神经改变等。此外，随着年龄的增长，凝血因子（如Ⅶ、Ⅷ和Ⅸ）比抗凝因子（如抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和蛋白S）增多，导致老年患者血栓形成的风险更大。其次，老年患者的冠状动脉疾病往往更为严重和广泛，药物不良反应也更大，所以行血运重建术和标准药物治疗的可能性也较低。这些都可能是年龄作为AMI后死亡危险因素的原因。

1.2 性别 目前，由于大部分AMI研究中纳入女性患者较少，女性的预后数据不够完整，因此性别能否预测AMI后死亡仍存在争议。在RICVAL登记研究中，女性AMI后的早期病死率高于男性［4］。ROMERO等［5］研究表明，与男性相比，女性AMI患者有着相似的早期病死率。更多的研究表明，AMI患者的总体生存率在增加，而性别差异逐渐减弱［6］。男女之间在危险因素上也具有一定差异。与男性不同，无胸痛症状、心电图ST段抬高和糖尿病是女性AMI后死亡的强力预测因素。

2 临床合并症

2.1 高血压 几十年前，研究证实高血压患者发生AMI预后较差，高血压与AMI预后的关系开始被关注。一项前瞻性研究显示，心肌梗死前血压长期在160/95 mmHg以上男性患者病死率约是血压正常者的2倍，28 d总病死率为30%［7］。Honolulu心脏项目对457例日本裔男子AMI后进行的10年随访结果显示，梗死前高血压是冠心病死亡的唯一独立预测因素［8］。但瑞典一项研究表明，患者突发AMI时发生高血压，其长期预后良好［9］。AMI后血压和预后关系的研究出现了矛盾的结果。一个冠状动脉药物项目报道，当收缩压超过140 mmHg时，5年主要心血管事件发生率更高［10］。在Framingham研究中，研究者对193例男性患者进行5年随访，结果表明AMI后高血压与生存无关［11］。总之，多项研究已证实高血压与AMI后死亡存在相关性，梗死前、梗死时及梗死后高血压对AMI预后具有不同的影响。

2.2 糖尿病 与非糖尿病患者相比，糖尿病患者AMI后发生不良事件的风险更高，包括死亡和再发缺血。2017年一项Meta分析研究显示，糖尿病患者发生AMI后的长期病死率比非糖尿病患者高50%［12］。导致风险增加的原因是多因素的，包括多血管病变、内皮功能障碍及不良左室重构。此外，对AMI伴糖尿病患者的治疗不够积极也可能是造成其高病死率的原因之一。

2.3 肾功能不全 研究认为，任何程度的肾功能不全都是AMI后发生心血管并发症的潜在危险因素。在终末期肾病患者中，AMI后1年的病死率约为60%。与血肌酐正常患者相比，血肌酐升高患者AMI后1年的病死率更高［13］。慢性肾功能不全可伴有高同型半胱氨酸、低密度脂蛋白氧化增加及一氧化氮生成减少，这可能是促进动脉粥样硬化发展进而导致AMI不良预后的原因之一。同时，终末期肾病常伴高血压、贫血和高血容量，容易出现左室肥厚，而左室肥厚是导致心血管疾病死亡的重要危险因素。另外，由于担心出血风险增加和治疗后肾功能恶化，肾功能不全的AMI患者不太可能早期进行冠状动脉造影和血运重建，这也可能是造成其病死率增加的原因。

2.4 心力衰竭 心力衰竭是AMI后死亡的主要原因之一。HALL等［14］研究显示，伴有慢性心力衰竭的AMI患者预后很差。一项对13 707例急性冠脉综合征（ACS）患者的研究也表明，与无心力衰竭患者相比，心力衰竭患者住院期间的病死率增加了3～4倍［15］。尽管AMI后死亡风险较大，心力衰竭患者却很少会接受早期再灌注治疗和指南推荐的药物治疗［15］。

3 生物标志物

3.1 心肌肌钙蛋白（cTn）/高敏心肌肌钙蛋白（hscTn） cTnI和cTnT是心肌细胞收缩结构的组成部分，几乎只在心脏中表达。在AMI诊断上，cTn优于其他所有心肌损伤标志物（如肌酸激酶同工酶和肌红蛋白），hs-cTn对AMI早期诊断具有更高的灵敏度，在临床上已被推荐常规应用。

一项在老年退伍军人中展开的研究证实，ACS患者的cTn越高，其长期病死率越高［16］。TIMIⅢB和GUSTOⅡA试验表明，cTnT和cTnI水平升高与短期病死率密切相关［17-18］。CHIN等［19］研究表明，cTnI的峰值水平与AMI患者的住院病死率独立相关。其原因可能是心脏损伤标志物升高的幅度与心肌坏死的程度相关，增加了不良结局的风险。值得注意的是，cTnT和cTnI两种亚型在预后方面也有不同。WELSH等［20］研究表示，在调整危险因素后，cTnI与心肌梗死和冠心病死亡风险相关性更强，而cTnT与非冠心病死亡风险的相关性更强。或许这种现象可以被归因为cTnI和cTnT升高的病因不同。例如在某些情况下，非心脏组织可以表达cTnT，某些患有神经肌肉疾病但没有心脏病证据的患者也可能有cTnT升高，但cTnI却没有升高。对于hs-cTn，一项小型临床研究显示，它可有效提高AMI的早期诊断，并能准确预测长期病死率［21］。虽然hs-cTn可早期识别出那些可能被忽略的高危患者，但其与AMI预后相关性仍需大型试验证实。

3.2 B型脑钠肽（BNP）/N末端脑钠肽前体（NT-proBNP） BNP和NT-proBNP主要由心肌细胞分泌，前者具有排钠、利尿、扩血管等作用，后者无生物活性。患者的BNP和NT-proBNP水平会在AMI发生后升高，其升高水平与心肌梗死面积有关。多项研究已经证实了BNP/NT-proBNP与AMI患者预后的相关性。如DREWNIAK等［22］研究显示，患者发生AMI后血浆NT-proBNP水平与其1年病死率有关。据报道，BNP和NT-proBNP在预测心血管事件方面优于TIMI评分和GRACE风险评分，并且NT-proB⁃NP是一个独立预测因素，当它联合TIMI或GRACE评分时并不能改善对短期死亡风险的预测价值［23］。

3.3 C反应蛋白（CRP） 炎症在动脉粥样硬化的发生发展中起重要作用。CRP是急性期炎症反应的生物标志物之一，与冠心病患者死亡风险具有相关性。已有多项研究证实，CRP水平升高是AMI后死亡风险的预测因子。如一项Meta分析结果显示，早期CRP升高可增加ACS患者心血管事件复发或死亡的长期风险［24］。AMI多是由于不稳定斑块破裂导致，而AMI患者多发斑块破裂可能与全身炎症反应有关。有报道显示，AMI犯罪病变的斑块破裂与CRP升高相关，CRP升高反映了斑块破裂的炎症活性［25］。CRP具有直接促炎作用，可导致内皮细胞功能障碍和动脉粥样硬化的发生发展；并且CRP可诱导单核细胞表达组织因子（具有促凝作用），这可能有助于炎症状态下弥散性血管内凝血和血栓形成，以上可能是CRP导致AMI预后不良的原因。

3.4 miRNA miRNA是一种由22个核苷酸组成的小型非编码RNA，通过抑制信使RNA的翻译或诱导特定信使RNA的降解，在转录后水平调控基因表达，其可能在导致心肌细胞坏死的代谢过程中发挥作用。最近多项研究表明，四种特异性的miRNA（miR-1、miR-133a、miR-208和miR-499）有望作为诊断AMI的生物标志物［26］。此外，miRNA可能有助于AMI危险分层，作为评估预后的生物标志物。GIDLOF等［27］发现，循环miR-208b或miR-499与心肌梗死后30 d心力衰竭或死亡风险之间存在相关性。在一项针对冠心病患者的研究中，循环miR-197和miR-223被确定为心血管死亡的预测因子［28］。此外，其他研究还证明了miR-134、miR-328和miR-34a与AMI后死亡风险的增加有关［29］。

3.5 其他生物标志物 研究报道了其他一些与AMI后不良预后有关的生物标志物［30］，如反应炎症活动的生物标志物（IL-6，肿瘤坏死因子-α、降钙素原）、反应肌细胞破裂的生物标志物（如可溶性CD40）和某些新型心脏生物标志物（如可溶性生长刺激表达基因2蛋白）等。

4 临床风险预测模型

4.1 GRACE风险评分 GRACE风险评分是一个基于GRACE的数据开发出来的多变量评分模型，主要用来评估ACS患者住院死亡风险［31］。该风险评分包含了以下8个独立风险因素：年龄、心率、收缩压、Killip分级、ST段改变、血肌酐水平、心肌酶和入院时心脏骤停［31］。该模型推导队列的C统计量为0.83，验证队列为0.84，在GUSTO-IIB数据库中验证时为 0.79。此后，EAGLE 等［32］发明了用来评估ACS出院存活患者6个月死亡风险预测模型，该模型包括以下9个变量：年龄较大、心肌梗死史、心力衰竭史、脉搏加快、收缩压降低、血清肌酐水平升高、血清心脏生物标志物水平升高、ST段压低、未接受经皮冠状动脉介入治疗。为了更适用于紧急情况并搭配于数字设备，2014年FOX等发明了更为准确的风险评分模型，即GRACE2.0版本。它比原始版本准确性更高，并且在预测变量中将使用利尿剂替代了Killip分级和血肌酐，使初始数据获得更加方便。更新后的2.0版本可准确预测短期和长期病死率，使用FAST-MI 2005队列验证时1年和3年总人群死亡的C统计量超过了0.82［33］。

4.2 TIMI风险评分 TIMI风险评分包含两个评分模型，分别对应不稳定心绞痛/NSTEMI和STEMI。前者是在两项国际、随机、双盲Ⅲ期临床试验数据（TIMI 11B和ESSENCE试验）的基础上建立的，它确定了7个死亡预测因素：年龄≥65岁、≥3个冠状动脉疾病的危险因素、既往冠状动脉狭窄≥50%、心电图ST段偏移≥0.5 mm、既往24 h内发生心绞痛≥2次、既往7 d内使用阿司匹林及血清心脏标志物升高。每个危险因素代表1分，事件发生率随TIMI评分的增加而显著增加，它可有效预测14 d时患者的全因死亡率、新发/复发心肌梗死和紧急血管重建的复合终点［34］。STEMI TIMI风险评分是对InTIME Ⅱ试验中的14 114例患者数据进行分析后建立的，可有效预测接受溶栓治疗的STEMI患者的30 d病死率（C=0.78）［35］。该风险评分确定了8个独立预测因素：年龄65～74岁/>75岁、糖尿病史/高血压史/心绞痛史、收缩压<100 mmHg、心率<100次/分、Killip分级Ⅱ～Ⅳ级、体质量<67 kg、前壁ST段抬高/左束支传导阻滞及距离治疗时间>4 h［35］。鉴于 STEMI TIMI风险评分数据来源仅包含溶栓的STEMI患者，未在普通STEMI人群中验证，MORROW 等［36］在 84 029 例STEMI患者中对该模型进行了验证，表明TIMI风险评分在接受急性再灌注治疗的STEMI患者中也具有良好的死亡预测能力。

4.3 ACTION-GWTG（AR-G）风险评分 AR-G风险评分是由ACTION Registry-GWTG数据库（包含STEMI和NSTEMI患者）中65 668例患者作为推导队列、16 336例患者作为验证队列所建立的，最终确定的独立预测因素为：年龄、血肌酐水平、收缩压、肌钙蛋白、心力衰竭和（或）心源性休克、ST段改变、心率和外周动脉疾病史。该模型基于患者入院时的基线特征，在预测住院死亡概率方面具有良好的判别性，推导队列和验证队列的C统计量分别为0.85和0.84［37］。

2016年，MCNAMARA 等［38］将心脏骤停患者纳入研究并扩大了样本量，对此模型进行了更新。最后发现9个变量是AMI患者住院死亡的独立预测因素：即年龄、心率、收缩压、心脏骤停、心源性休克、心力衰竭、ST段抬高、肌酐清除率和肌钙蛋白。该模型在推导队列和验证队列中都表现出了很好的预测能力，两者的C统计量均为0.88。

4.4 SILVER-AMI 6个月死亡风险评分模型 老年AMI患者比年轻患者更容易出现功能障碍，包括认知、力量和感觉区域的障碍。DODSON等［39］在3 006例≥75岁的AMI后出院存活患者的基础上展开研究，发明了一个可以有效预测该群体6个月死亡风险的模型，以对其提供更恰当的出院后管理决策。与以往模型不同，该模型在传统心血管危险因素基础上增加了功能障碍的因素，并与现有的GRACE 6个月死亡风险评分进行了比较。最终该模型确定了15个独立预测因素，其中4个未包括在以往的风险模型中，即：听力障碍、行动障碍、体质量减轻和较低的患者健康报告分数。与GRACE模型相比，SIL⁃VER-AMI死亡风险模型具有更好的辨别性（AUC=0.84 vs 0.76，P<0.001）。

4.5 CLIP风险评分 CILP风险评分是一个基于生物标志物的预测AMI合并心源性休克患者的30 d死亡风险预测模型。该模型的推导数据源于CUL⁃PRIT-SHOCK试验中的458例患者，在58种生物标记物中最后确定胱抑素C、乳酸、IL-6和NT-proBNP为最强独立预测因素。该模型判别能力良好，内部验证C统计量为0.82，外部验证C统计量为0.73。由于此评分模型不需要考虑临床医生的经验差别和与记忆相关的病史、症状等因素，也不需要手工评分，且这4种生物标志物已充分运用于临床，较易获得，因此该模型具有较高的客观性和可行性［40］。

5 总结

风险预测对于AMI患者的临床诊疗决策至关重要，可以帮助临床医生识别高危患者，使这些患者可能受益于更密切的监测和更积极的治疗以降低病死率。此外，对于风险极高的患者，客观的评分可以为患者和家属设定期望，决定是否姑息治疗以减轻家庭经济压力和节省紧张的医疗资源。建议所有AMI患者出院前进行早期风险评估和长期风险评估，以制定合理的二级预防管理方案，提高生存率。