乳腺癌与血脂水平关系的研究进展

刘文文，孙喜波

1山东第一医科大学（山东省医学科学院），山东济南 250117；2山东第一医科大学第二附属医院乳腺外科，山东泰安 271000

乳腺癌是一种常见的侵袭性肿瘤［1］，目前病因尚不明确，受雌激素水平、遗传因素以及生活环境和方式的影响较大［2］。随着乳腺癌筛查、诊断和治疗等方法的发展，乳腺癌的病死率呈现逐步下降趋势［3］。血脂为血浆中的脂质成分总称，主要作用是维持机体正常的生理功能。血脂异常通常是指TC、TG、LDL-C升高和HDL-C降低，已被证实是增加心脑血管疾病风险的重要危险因素［4］。1909年，WHITE等［5］在肿瘤切片中观察到了“脂肪性”晶体，首次将胆固醇与肿瘤相联系。此后，血脂与肿瘤之间的关系逐渐成为人们研究的热点［6-7］，当然也包括乳腺癌在内。在肿瘤发生、发展的过程中，人体正常系统、器官、组织细胞将会受到破坏，机体众多的相关代谢反应均发生不同程度的变化，肿瘤患者的脂质代谢也会发生变化［8］。虽然国内外的学者对血脂与乳腺癌的相关性研究报道越来越多，但目前仍然没有达成一致的结论［9］。现就乳腺癌与血脂水平关系的研究进展进行综述。

1 血脂水平对乳腺癌的影响

1.1 血脂水平与乳腺癌的发生、发展 有研究表明，血脂水平与乳腺癌发生、发展之间的关联机制，可能与体内TG竞争性地与性激素结合球蛋白（SHBG）相结合使体内雌激素水平升高有关［10］。血脂的各项指标功能各不相同，与乳腺癌的关系也不同。HIS等［11］进行了一项随访时间长达11.5年的前瞻性研究，这项研究表明，血清TC和HDL-C与乳腺癌风险呈负相关，但HDL-C的相关性比TC更明显。TOUVIER等［12］通过对血脂水平与乳腺癌风险之间关系的前瞻性研究进行Meta分析得出，TC、HDL-C与乳腺癌发生有关，HDL-C与乳腺癌风险呈显著负相关，也证实LDL-C与乳腺癌发生无关。魏丽娟等［13］选取1 081例30岁以上女性乳腺癌患者，将同期的2 981例30岁以上正常女性纳入对照，研究发现，与对照相比，乳腺癌患者的TC、LDL-C水平明显升高，HDL-C水平明显降低。敬国敏等［14］选择102例确诊为乳腺癌的女性，并选择100例同期非乳腺癌的女性为对照，发现血脂TG、LDL-C水平升高及HDL-C水平降低与乳腺癌发生有关。而亓建波等［15］研究结果显示，相较于正常女性，乳腺癌患者HDL-C水平升高，TG水平降低，即HDL-C、TG与乳腺癌的发生风险呈正相关，TC、LDL-C水平差异无统计学意义。LAISUPASIN等［16］认为乳腺癌患者较正常人群的LDL-C水平明显升高，而HDL-C、TC水平与正常人群相比差异无统计学意义。

综合以上研究来看，虽然血清TC、TG、HDL-C及LDL-C水平与乳腺癌发生风险的相关性存在争议，但大多数研究认为血清血脂水平与乳腺癌的发生、发展呈负相关，尤其认为HDL-C与乳腺癌发生、发展的负相关关系最为密切。血脂异常者患乳腺癌的风险增加，该结论在乳腺癌的预防方面增加了新证据，中老年女性应定期检测血脂指标，尤其是HDL-C。还可以通过改善饮食习惯或应用降脂药物减少血脂异常的发生，降低乳腺癌的发生风险。

1.2 血脂水平与乳腺癌的预后 目前乳腺癌患者大多数预后良好，但仍有一些患者预后不良。现有研究表明，血脂水平和他汀类药物与乳腺癌的预后有关。LIU等［17］研究324例伴或不伴有远处转移的乳腺癌患者的血脂水平发现，血清TC、LDL-C、LDLC/HDL-C水平升高的乳腺癌患者远处转移率显著升高。陈晓春［18］把伴有远处转移的36例乳腺癌患者作为观察组，把未发生远处转移的40例乳腺癌患者作为对照组，发现血脂中TC、TG、LDL-C水平升高与乳腺癌远处转移呈正相关。周孟强等［19］的研究也得出了相同的结果。LI等［20］通过回顾性分析1 044例乳腺癌手术患者的术前血脂水平发现，HDL-C水平降低与总生存期（OS）恶化显著相关，而TG水平降低与无病生存期（DFS）恶化显著相关，故认为HDLC、TG水平降低与乳腺癌预后呈负相关。另外，Ki-67作为一种增殖标志物，可以用于预测肿瘤预后和评估疗效［21］。陈妮娜等［22］通过研究血脂水平与 Ki-67的相关性，发现Ki-67与LDL-C、TG水平呈正相关，与HDL-C水平呈负相关，从而认为高水平的LDL-C、TG和低水平的HDL-C可能与乳腺癌患者的不良预后相关。但也有相反的结论，如JUNG等［23］对4 190例乳腺癌患者研究发现，高脂水平可能是乳腺癌的一个良好的预后因素，LDL-C、TG、TG/HDL-C水平高和HDL-C水平低的乳腺癌患者复发预后较好。

另有研究表明，他汀类降脂药物通过降低乳腺癌的复发率来改善乳腺癌的预后［24］。AHERN等［25］通过对丹麦的Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者进行研究发现，应用亲脂性他汀类药物的患者乳腺癌复发风险降低了10%。LIU等［26］也做了相关研究，表明亲脂性他汀类药物如辛伐他汀可使乳腺癌复发的风险降低，而亲水性他汀类药物与乳腺癌复发无意义。

根据以上研究可以认为，血脂异常与乳腺癌的不良预后呈正相关。此外，应用亲脂性他汀类药物进行降脂治疗也可以降低乳腺癌复发转移的风险，也从另一方面印证血脂异常的乳腺癌患者发生不良预后的风险更高。但血脂各指标对乳腺癌预后影响的相关研究结果各不相同，无法得出较明确的结论。所以，血脂水平作为预测乳腺癌患者预后独立因素的研究证据仍需明确证实。

2 乳腺癌治疗对血脂水平的影响

2.1 化疗对乳腺癌患者血脂的影响 目前在乳腺癌患者的治疗中，化疗是非常重要的治疗手段之一。化疗可以提高乳腺癌患者的生存期，但是化疗药物在对肿瘤细胞进行杀灭的同时也会对患者的其他机体指标有所影响。孙晓莹等［27］研究1 356例女性乳腺癌患者在完成首次足疗程化疗前后的血脂变化，发现化疗后患者的TG、LDL-C水平升高，而HDL-C水平降低。蒽环类药物是最基础的乳腺癌化疗药物之一，KALÁBOVÁ等［28］对36例乳腺癌患者在接受蒽环类药物化疗前后进行了评估，发现治疗后患者的HDL-C水平降低，而TC、LDL-C、TG水平显著增加。这似乎表明了使用蒽环类药物化疗对血脂水平产生了负面影响。随着新化疗方案的涌现，紫杉类药物也逐渐获得了广泛的重视和应用。YEO等［29］观察了280例绝经前乳腺癌患者辅助化疗后血脂水平的变化，发现含紫杉类药物的化疗增加了高甘油三脂血症发生的风险。PANIS等［30］对30例接受短期紫杉醇进行化疗的乳腺癌患者进行了研究，发现紫杉醇显著降低了患者血清HDL-C水平，而TC、TG、LDL-C水平未见明显改变。SHARMA等［31］通过监测12例乳腺癌患者在多药化疗期间的血脂水平，发现患者的HDL-C水平显著降低，apoA1和apoB水平升高。

以上研究证明，不论是应用蒽环类药物还是紫杉类药物治疗都会使乳腺癌患者血清HDL-C水平降低。HDL-C作为抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白，具有保护心脏的作用，所以，接受化疗的乳腺癌患者易出现脂质代谢失衡，并增加患心脏病的风险。接受不同化疗方案的乳腺癌患者血脂水平变化存在差异，但都反映了化疗对血脂水平的不利影响。

2.2 内分泌治疗对乳腺癌患者血脂的影响 内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌患者的重要治疗手段之一，基础用药主要包括抗雌激素类药物、芳香化酶抑制剂等。

他莫昔芬作为抗雌激素类药物，在过去的30年里一直作为内分泌治疗首选药物，其作用机制是与雌激素竞争雌激素受体，然后结合形成低活性的抗雌激素复合物，从而抑制癌细胞的增长［32］。GAI⁃BAR等［33］研究发现，86例西班牙女性乳腺癌患者在使用他莫昔芬后TC和LDL-C水平明显降低，而TG水平明显升高。

目前，常用的第三代芳香酶抑制剂分为非甾体类和甾体类。阿那曲唑作为非甾体类芳香化酶抑制剂代表药，其通过抑制细胞色素P-450所依赖的芳香酶从而阻断雌激素的生物合成。BANERJEE等［34］研究认为，阿那曲唑使TC、LDL-C及HDL-C水平升高。陆汉红等［35］也得出了同样的结果，通过对服用阿那曲唑治疗的285例绝经后乳腺癌患者5年的随访发现，阿那曲唑导致患者TC、LDL-C和HDL-C水平升高。而SAWADA等［36］研究认为，阿那曲唑可以显著降低患者TG水平，升高HDL-C水平。而以依西美坦为代表药的甾体类芳香化酶抑制剂能够不可逆地与芳香化酶结合，并具有潜在的雄激素作用。ARISTARCO等［37］发现，依西美坦可显著降低患者TC、HDL-C和TG水平，并对乳腺癌表现出显著的抗增殖作用。

谢瑞莲等［38］对比观察他莫昔芬和阿那曲唑应用对患者血脂的影响，结果发现在用药12个月后，阿那曲唑组TC水平升高较他莫昔芬组明显。BELL等［39］对246例应用依西美坦和先接受1～5年他莫昔芬后接受来曲唑治疗的乳腺癌患者进行研究，发现依西美坦使HDL-C水平降低，而接受来曲唑治疗的患者相较于之前使用他莫昔芬治疗的患者LDL-C水平显著升高。

可见，他莫昔芬通过降低TC和LDL-C水平，影响机体脂质分布。对于服用芳香化酶抑制剂进行内分泌治疗的患者，阿那曲唑使HDL-C水平呈现上升趋势，而依西美坦使HDL-C水平呈下降趋势，所以阿那曲唑对HDL-C的作用比依西美坦更有利。对比应用抗雌激素类药物和芳香化酶抑制剂治疗的乳腺癌患者的血脂变化可见，相对于他莫昔芬，应用芳香化酶抑制剂会导致乳腺癌患者血脂异常变化增加。因此，患有高脂血症的乳腺癌患者可选择他莫昔芬进行内分泌治疗。

2.3 放疗对乳腺癌患者血脂的影响 放疗作为治疗癌症的重要手段之一，在乳腺癌的早期和晚期治疗中起重要作用。SHAIKH等［40］研究了放疗对乳腺癌患者血清脂质谱的影响，结果表明放疗前乳腺癌患者血清TC和LDL-C水平显著升高，放疗后TC和LDL-C水平降低。由此发现，放疗后，TC和LDL-C水平均有所改善，故放疗可能在乳腺癌的治疗中发挥了某种潜在的作用。也意味着TC和LDL-C水平可作为乳腺癌风险评估的生物标志物。但相关研究较少，现无法得出较明确的结论。

3 总结与展望

如今，越来越多的研究验证了乳腺癌与血脂水平之间的关联性。血脂水平异常对乳腺癌的发生、发展，乃至预后均有一定影响。对于中老年女性，尤其有易患乳腺癌的相关危险因素的女性来说，首先应对自身的基础疾病和基础血脂水平有所了解，要定期检测自身的血脂情况；要注重规律饮食，减少胆固醇、饱和脂肪酸、反式不饱和脂肪酸的摄入；日常要注重运动，减轻体质量，维持正常体型。对于已存在血脂异常或者存在危险因素的患者，还需要进行相应的调脂治疗。从维持正常血脂水平入手，进一步降低患乳腺癌的风险。

乳腺癌的一般治疗手段，如常规化疗、内分泌治疗及放疗也会影响乳腺癌患者的血脂水平，这不仅影响乳腺癌患者的预后，同样会增加患有心血管疾病和代谢综合征等的风险。另外，关于乳腺癌的免疫治疗也是近几年的研究热点，但目前关于血脂水平与免疫治疗之间关系的相关研究较少，结论尚不清楚。临床上，患者血脂水平的检测相比组织病理学更容易。因此，可以在治疗前后及治疗过程中定期检测乳腺癌患者的血脂水平，然后根据血脂水平的结果，对治疗方案给予相应的建议和修整。通过对血脂异常的预防及治疗，可能会改善乳腺癌患者未来的慢性健康问题，进一步改善患者预后，提高患者生活质量。

总之，TC、TG、LDL-C、HDL-C等血脂水平检测指标对乳腺癌发生、发展及预后影响可能的机制仍需进一步探索，乳腺癌与血脂水平的相关研究可能会为未来乳腺癌的诊断及治疗打开新的大门。