免疫营养在胃癌围手术期的应用

杨文荣，崔刚

青岛大学附属泰安市中心医院营养科，山东泰安 271000

胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，每年大约有116万新生病例。中国胃癌发病率在世界上居于前列，西北、东北地区发病率更高，可能与当地的环境污染和饮食习惯等相关［1］。由于营养物质摄入量减少、肿瘤本身消耗增加、进食不畅、机体分解代谢异常等原因，胃癌患者常伴有营养不良及免疫功能下降，进而严重影响患者围手术期的安全、预后以及辅助治疗措施的实施，影响患者术后的效果和长期预后［2］。免疫营养的益处逐渐显现，越来越受临床重视。富含各种免疫营养物质的制剂有助于改善患者营养不良状况、调节机体免疫系统、改善应激状态、减少并发症，已成为胃癌患者围手术期改善预后、调节免疫功能的一种新的治疗方法［3］。不过，也有研究认为应用免疫营养并不能降低胃癌患者围手术期的病死率［4］。本文就胃癌患者围手术期免疫营养治疗现状进行综述，为胃癌患者围手术期免疫营养的临床应用提供更多的理论指导。

1 胃癌围手术期发生免疫营养障碍的发病机制

胃癌患者术前营养不良的发生率高达85%［5］。另外，手术创伤、放化疗，甚至患者心理状况等多种因素都会加重营养障碍的发生。这严重影响胃癌患者的生活质量，并且增加围手术期病死率及影响预后［6］。临床上甚至有胃癌患者直接死于营养不良［7］。

1.1 胃癌对患者产生的损伤和不良影响 胃癌对患者机体产生影响，主要包括：胃癌细胞会大量夺取和消耗患者体内营养物质，造成营养不良；肿瘤细胞释放的内毒素、免疫和炎性因子等对患者机体代谢产生影响，导致并发症发生及影响预后。BULMUŞ等［8］发现，肿瘤患者机体多处于高代谢、高消耗状态，肿瘤本身会直接消耗和夺取患者体内的各种营养物质。应激反应和肿瘤释放的炎性免疫因子等都会造成机体产生不同程度的多系统的炎症反应，最终导致机体肌肉蛋白分解代谢增多、脂肪代谢异常、胰岛素抵抗和糖耐量异常及各种代谢综合征的出现。有些肿瘤组织本身可以释放5-羟色胺等物质导致患者产生厌食症［9］。胃癌细胞的直接侵袭和损伤会造成胃肠黏膜破坏进而增加了胃肠道黏膜通透性，肠道内细菌、内毒素、各种抗原等物质都可以通过胃肠道黏膜进入体内，并向肝、脾、胰腺和肠系膜淋巴结等脏器发生迁移，进而降低胃肠道的免疫功能。

1.2 手术对胃癌患者的直接影响 除了肿瘤本身的影响，手术对胃癌患者会产生各种影响和损伤。术前的紧张、焦虑、抑郁和睡眠障碍、禁饮食等会导致患者精神状态差，使其出现心慌、胸闷和乏力等，这些会加重机体应激反应，增加术后相关并发症的发生，影响预后。手术应激会加速蛋白质的分解，进一步损伤胃肠道的功能；同时胃癌手术对胃肠道营养吸收与机体代谢的影响也最大。手术创伤和精神状态产生的应激反应会引起交感神经系统兴奋，分泌大量儿茶酚胺，肿瘤的高代谢、高消耗状态可以引起非常严重的负氮平衡。胃癌手术会切除部分或全部胃组织，导致胃壁细胞的损伤和减少，从而会引起比如钙、镁、锌、铁、各种维生素包括A、D、B1、B12等吸收障碍，引发代谢异常，出现脊髓亚急性联合变性、wernick脑病等。

另外，胃癌手术可导致胃液和消化酶的分泌量减少，从而导致蛋白质、脂肪等消化吸收率明显降低。手术的直接创伤、引发的缺血—再灌注损伤、水电解质失衡、失血、术后抗菌药物的应用等均会造成菌群失衡，进一步破坏肠黏膜屏障［10］。手术相关应激反应导致TNF等多种细胞因子产生，这些细胞因子激活机体免疫系统，还可以通过激活下丘脑—垂体—肾上腺轴，进而使机体炎性反应和免疫反应之间产生相互作用，机体能量消耗随之增加，进而会加重负氮平衡等［11-12］。

胃癌患者因为各种原因可能会出现营养不良，有些患者病情发展迅速，短期内出现明显体质量下降，肌肉萎缩，体质量指数下降，影响下一步的手术、放化疗等治疗，逐渐进入恶性循环状态，如果此时接受较大范围的手术治疗特别是根治性胃大部切除术，相关并发症的风险会明显增加，甚至危及生命［13-14］。MEYER等［15］发现，如果胃癌患者术前存在幽门梗阻等明显胃部病变，患者的营养和免疫状况会受影响，术后并发症的发生率会明显增高，而围手术期尤其术前给予免疫营养治疗可明显改善上述情况。

2 营养风险筛查与评估

临床患者的营养风险筛查与评估至关重要，特别是对于危重症患者和围手术期的肿瘤患者，营养风险筛查工具NRS2002是临床上最常用的营养风险筛查工具之一，适用于所有住院患者［16-17］。对于各种恶性肿瘤患者，多推荐使用PG-SGA量表进行营养评估，其更能有效发现患者营养不良状态。NRS2002优点是操作简单而且省时省力，但对营养不良的筛查率偏低；而PG-SGA量表评估相对来讲操作较繁琐，但其优点是对胃癌患者出现的营养不良的检出率高，所以在临床上对于胃癌患者，特别是围手术期的患者进行营养风险评估时，为了避免遗漏真正存在营养不良的患者，多使用NRS2002评分量表和PG-SGA量表同时进行营养风险的评估。

3 临床常用免疫营养制剂的种类及作用

目前临床上常用的免疫营养制剂主要有精氨酸、谷氨酰胺、ω-3多不饱和脂肪酸、支链氨基酸、核苷酸和各种益生菌制剂等，它们作用机制不同，临床医生可根据各种制剂的特点，患者的个人体质及病情需要去选择适合的免疫营养制剂。

3.1 精氨酸 为一种机体最常见的非必需氨基酸，参与肝脏内鸟氨酸循环，促进尿素的产生，参与体内氨代谢过程。精氨酸的生物学功能还包括参与组织修复、促进伤口愈合、刺激免疫细胞等，还可以作为一氧化氮的前体［18］，一氧化氮通过扩张血管可以改善微血管的灌注。在应激反应、手术、创伤、感染、急危重症等情况下，精氨酸会被大量消耗，需要外源性途径补充，如果得不到补充会严重影响机体的代谢、组织修复和创伤的愈合等。

3.2 谷氨酰胺 是一种非必需氨基酸，其生物学功能包括作为谷胱甘肽前体抗氧化剂、促进蛋白质合成、促进伤口愈合、为人体肠细胞提供能量，从而维持肠道的完整性。剧烈运动、外伤及手术等应激状态下摄入大量谷氨酰胺补充剂，可预防肌肉蛋白的消耗，促进手术切口的愈合，加快疾病的恢复。GONZALES等［19］研究发现，谷氨酰胺在肿瘤围手术期主要是通过修复基因，刺激T淋巴细胞合成分泌细胞因子，增强患者手术或创伤后的免疫力。胃癌患者通过补充谷氨酰胺可以提升自身的免疫力，对肿瘤的控制、术后的恢复和预后都会起到重要作用。

3.3 ω-3多不饱和脂肪酸 是一种常见的多不饱和脂肪酸，常见的有二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸两种，主要作用是参与维持细胞膜结构的完整性和机体炎性反应的调节等生理过程。据报道，在胃癌患者手术前给予适当剂量的ω-3多不饱和脂肪酸，可以增强患者免疫功能，使患者更好地应对应激反应、维持机体免疫水平、减少术后并发症的发生［20］。

3.4 核苷酸 是一类由嘌呤碱或嘧啶碱、核糖或脱氧核糖和磷酸质组成的化合物，参与构成核酸，是DNA和RNA的基本组成单位，参与体内各种生理过程，如在蛋白质的合成和分解代谢、磷脂的合成中都起着至关重要的作用，同时参与各种酶活性的调节及机体免疫功能的调控，促进机体的整体营养状况与代谢平衡，增强机体免疫力和抗病能力［21］。

3.5 微生态制剂 主要有益生菌、益生元、合生元三类。微生态制剂的使用有助于提供有益菌，同时增加有益菌对有害菌的生物抑制，改善肠道内菌群微生态，缓解全身炎症和应激反应，促进患者肠道营养的吸收，改善肿瘤患者的总体营养状态［22-23］。

4 免疫营养制剂的应用途径

肠外营养和肠内营养各有优缺点。其中全肠外营养支持（TPN）能为急危重症、肿瘤、手术或各种创伤患者提供足够的营养物质，但仍有部分患者手术后早期可能出现肠源性感染，其主要原因是这种营养支持途径不能直接进入胃肠道提供给肠黏膜足够的营养物质，改善肠道菌微环境，维持肠黏膜屏障功能［24］。肠内营养可使免疫营养剂直接通过胃肠道吸收，不仅补充蛋白纠正负氮平衡、改善营养状况，还可以维持增强胃肠道黏膜的生物屏障和免疫屏障功能，其费用更加低廉，临床上被广泛使用［25-26］。只要患者胃肠道功能允许，营养治疗一般首选肠内营养。虽然胃癌术后患者容易出现胃肠道麻痹状态，但小肠功能受到的影响较小，胃肠道麻痹一般会在术后6 h左右缓解，因此胃癌患者术后早期给予肠内营养支持治疗是可行的。

肠内营养支持治疗途径有多种选择，欧洲临床营养和代谢学会相关指南推荐多采用鼻空肠管管饲和空肠造瘘术。有研究对比了这两种肠内营养给予途径的不同特点，发现两者术后营养评估数据无明显差异，但鼻空肠管管饲在肛门排气时间、停止肠外营养治疗时间和总体住院时间等方面占一定的优势［27］。短时间内应用肠内营养治疗的患者，可采用鼻肠管营养，如果需要长期管饲可考虑进行空肠造瘘术，需要居家提供营养支持或者放化疗期间需要营养支持治疗的患者也可选择空肠造瘘术［28］。空肠造瘘术出现导管移位、堵塞等相关并发症的概率高于鼻肠管饲［29］。

5 免疫营养支持治疗时机

免疫营养制剂的应用一般要在使用3～5 d后才会逐渐发挥出机体免疫功能调控的作用，所以手术前就要详细评估患者的营养状况，筛选出营养不良的患者给予免疫营养支持治疗。肛门排气是术后患者恢复进食的标准，但多数患者手术后6～24 h，其胃肠道电生理功能和胃肠蠕动功能已基本恢复正常。一般建议术后小肠功能恢复后便可尽早给予肠内营养支持，长时间禁食既不利于胃肠道功能恢复，也会引起胃肠黏膜屏障的破坏，故术后早期肠内营养治疗是安全可行及必要的［30］。

6 免疫营养临床应用效果

有研究发现，拟行手术的胃癌患者，术前若存在严重营养不良及免疫功能低下，会制约有效治疗方法的实施，同时肿瘤的持续生长又使患者的营养不良状况逐渐加重，产生恶性循环。免疫营养治疗可以明显改善上述情况，阻止病情恶化，让胃癌患者能安全有效地接受进一步治疗［31-32］。营养状况很差的胃癌患者如果术前接受免疫营养治疗，术后的住院时间和住院成本会明显减少［33］。胃癌患者手术前数天开始口服含有精氨酸、ω-3不饱脂肪酸、谷氨酰胺等营养素成分的肠内营养制剂，可明显减轻术后出现的炎症反应，并能提高机体免疫反应水平，同时可以减少手术后胃瘫、感染等并发症的发生率，改善预后［34］。但也有研究认为，治疗可能会带来阴性结果，这可能与患者病情严重程度、手术方式有关。

7 肠内免疫营养常见并发症

肠内营养治疗可出现相关并发症，包括：①管饲相关的并发症。这是最常见的并发症，包括肠梗阻、肠管积气、肠坏死、导管移位或堵塞、空肠造瘘口部位感染等，与手术技巧和方式、导管植入的位置、伤口缝合情况等有关。②营养物质相关并发症。多表现为营养剂对胃肠道直接刺激反应，包括腹泻、恶心呕吐、腹部胀气、胃肠道痉挛性疼痛、胃排空延迟和食管返流等［32］。腹泻是最常见的并发症，多数与营养剂中大量的脂肪引起的脂肪泻有关，也有可能与营养剂的渗透压高、保存不善、开封后放置时间过长造成污染等有关［35］。调整输注速度和提高营养剂温度可明显降低胃肠道不良反应的发生。

总之，胃癌患者围手术期营养状况对预后会产生明显影响，所以围手术期特别是术前尽早进行免疫营养干预，患者术后会明显获益，包括营养状况的改善，术后相关并发症的降低，病死率的下降。肠内免疫营养治疗不仅具有营养支持作用，还可以通过肠道滋养，促使胃肠黏膜的修复进而减少肠源性感染发生，减少菌群失调，降低胃癌术后并发症的发生。与其他传统营养支持方式相比，肠内免疫营养具有费用低、患者住院时间短、心理负担小的特点，其经济性、安全性和可靠性使其在胃癌患者围手术期得到越来越广泛的应用。