枸橼酸抗凝在脓毒症急性肾损伤患者血液滤过中的应用

王华敏　郭应军

【摘要】 目的 比较局部枸橼酸抗凝（RCA）与全身肝素抗凝对脓毒症急性肾损伤（SAKI）患者早期行连续性肾脏替代治疗（CRRT）时滤器寿命及预后影响。方法 确诊SAKI患者中选择90例KDIGO-Ⅰ期患者进行前瞻性研究， 随机分为全身肝素抗凝组（A组， 42例）及RCA组（B组， 48例）。两组均予以CRRT治疗48 h， 并监测CRRT治疗0、12、24、36、48 h时血肌酐（Cr）、血小板（PLT）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的变化。比较两组临床出血事件、滤器使用寿命， 追踪28 d病死率。结果 CRRT治疗24、36、48 h时A组PLT值显著低于B组， 差异均有统计学意义（P<0.01）。CRRT治疗12、24 h时A组IL-6值及TNF-α值均高于B组， 差异均有统计学意义（P<0.05）。A组滤器寿命（25.90±7.66）h显著低于B组（37.80±5.72）h， 差异有统计学意义（P<0.01）。B组出血发生率（2.08%）低于A组（16.67%）， 28 d病死率（20.83%）低于A组（45.24%）， 差异均有统计学意义（P<0.05）。结论 SAKI患者早期CRRT时使用RCA， 与全身肝素抗凝比较， 能显著延长滤器使用寿命， 减少出血并发症， 早期清除炎症介质， 降低28 d病死率。

【关键词】 局部枸橼酸抗凝；脓毒症急性肾损伤；连续性肾脏替代治疗；病死率

【Abstract】 Objective To compare influence between regional citrate anticoagulation （RCA） and systemic heparin anticoagulation on filter life and prognosis in continuous renal replacement therapy （CRRT） for patients with sepsis-induced acute kidney injury （SAKI）. Methods A total of diagnosed 90 SAKI patients with KDIGO-Ⅰstage in prospective study were randomly divided into systemic heparin anticoagulation group （group A， 42 cases） and RCA group （group B， 48 cases）. Both groups received CRRT treatment for 48 h， and their changes of serum creatinine （Cr）， platelets （PLT）， interleukin-6 （IL-6）， and tumor necrosis factor-α （TNF-α） were monitored in 0， 12， 24， 36， 48 h in CRRT treatment. Comparisons were made on clinical bleeding events， filter life， and 28 d fatality rate between the two groups. Results Group A had obviously lower PLT value in 24， 36 and 48 h of treatment than group B， and their differences all had statistical significance （P<0.01）. In 12 and 24 h of CRRT treatment， group A had all higher IL-6 and TNF-α value than group B. Their differences all had statistical significance （P<0.05）. Group A had much lower filter life as （25.90±7.66） h than （37.80±5.72） h， and the difference had statistical significance （P<0.01）. Group B had lower incidence of bleeding （2.08%） than group A （16.67%）， and its 28 d fatality rate （20.83%） was also lower than group A （45.24%）. The differences all had statistical significance （P<0.05）. Conclusion Comparing with systemic heparin anticoagulation， implement of RCA in early CRRT for SAKI patients can prolong filter life， remove early inflammation medium， and reduce bleeding complications and 28 d fatality rate.

【Key words】 Regional citrate anticoagulation； Sepsis-induced acute kidney injury； Continuous renal replacement therapy； Fatality rate

脓毒症指感染引起的全身炎症反应综合征， 由于肾脏灌注不足， 以及细菌、毒素和炎性介质对肾脏损害等因素， 常导致脓毒症急性肾损伤（sepsis-induced acute kidney injury， SAKI）。脓毒症有40%最终发展为SAKI， 病死率可高达70%， 明显高于其他原因所致急性肾损伤（acute kidney injury， AKI）[1]。SAKI患者早期行连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy， CRRT）能清除炎性介质， 抑制炎症反应。抗凝技术是关系到CRRT能否顺利、有效进行的最关键一环， 以肝素为基础的全身抗凝增加出血风险或诱导肝素相关性血小板减少（heparin-induced thrombocytopenia， HIT）， 局部枸橼酸抗凝（regional citrate anticoagulation， RCA）不影响全身凝血功能， 且能抑制补体激活及粘附因子表达， 对脓毒症患者可能起到抗炎、抗氧化的协同作用[2]。

目前国内外关于RCA对SAKI患者预后评价相关研究较少。本研究对SAKI患者早期行CRRT， 比较RCA与全身肝素抗凝的炎症介质清除率、临床出血事件、滤器使用寿命、28 d病死率等。探讨SAKI患者早期行CRRT时使用RCA对预后影响及临床应用价值。现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2013年1月～2014年12月入住本院重症医学科SAKI患者， SAKI诊断标准为同时满足脓毒症和AKI的诊断， 并排除其他导致AKI的病因[3]。按照提高肾脏病整体预后工作组（kidney disease improving global outcomes， KDIGO）发布的《KDIGO急性肾损伤临床实践指南》， 选择90例KDIGO-Ⅰ期患者进行前瞻性研究， AKI的KDIGO-Ⅰ期定义是：血肌酐是基线值的1.5～1.9倍， 或急性上升≥26.5 μmol/L；或尿量连续6 h以上<0.5 ml/（kg·h）[4]。排除标准：①有严重凝血功能障碍或出血倾向；②有慢性肾功能不全病史。随机将患者分为全身肝素抗凝组（A组， 42例）及RCA组（B组， 48例）。两组患者均在确诊后即予以规范的抗脓毒症治疗（按2012国际严重脓毒症及脓毒症休克诊疗指南）[5]， 同时行CRRT 48 h， 患者家属治疗前均签署知情同意书。

1. 2 治疗方法 A组和B组均予以48 h连续静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration， CVVH）治疗， 透析器及管路凝血情况Ⅲ级（透析器凝血使静脉压明显升高需更换透析器、管路为绝大部分凝血并需更换管路）则视为滤器完成寿命（h）， 予以登记时间并更换。采用股静脉或右颈内静脉血管通路， 血滤机采用金宝Prismaflex， 血滤管使用金宝Prismaflex M150（透析膜为AN69， 滤器有效面积1.5 m2）， 血流量150 ml/min， 根据患者血流动力学情况调整超滤量。A组使用全身肝素抗凝， 根据凝血情况调整用量。B组使用RCA（血液保存液， 枸橼酸3%）， 于体外循环终端补充钙剂， 调整枸橼酸及钙剂速度使滤器后游离钙目标值0.2～0.4 mmol/L， 外周血游离钙目标值1.0～1.2 mmol/L。

1. 3 观察指标 记录两组患者性别、年龄， 并分别监测CRRT治疗0、12、24、36、48 h时Cr、PLT、IL-6、TNF-α指标。比较两组临床出血事件（血尿、消化道出血、脑出血或呼吸道出血等）、滤器使用寿命、28 d病死率等。

1. 4 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组一般情况比较 两组年龄、性别比及行CRRT前Cr、PLT、IL-6、TNF-α比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2. 2 两组CRRT不同治疗时间Cr、PLT、IL-6、TNF-α的变化 两组CRRT不同治疗时间后Cr值比较差异均无统计学意义（P>0.05）。两组CRRT治疗12 h时PLT值比较， 差异无统计学意义（P>0.05）；CRRT治疗24、36、48 h时A组PLT值均显著低于B组， 差异均有统计学意义（P<0.01）。CRRT治疗 12、24 h时A组IL-6值及TNF-α值均高于B组， 差异均有统计学意义（P<0.05）；两组CRRT治疗36、48 h时IL-6及TNF-α值比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2， 表3。

2. 3 两组滤器寿命、出血发生率及28 d病死率比较 A组滤器寿命（25.90±7.66）h显著低于B组（37.80±5.72）h， 差异有统计学意义（P<0.01）。B组出血发生率2.08%（1/48）少于A组16.67%（7/42）， 28 d病死率20.83%（10/48）低于A组45.24%（19/42）， 差异均有统计学意义（χ2=4.07、5.04， P<0.05）。

3 讨论

国内外研究已证实， 脓毒症是发生AKI重要危险因素及AKI主要死因， 近期一项多中心研究对4532例脓毒症患者进行的回顾性分析显示， SAKI发生率高达64.4%[6]。各种炎症介质如TNF-α、IL-6等及其介导的级联反应在SAKI发病过程中起关键作用， TNF-α是感染后早期释放促炎因子之一， IL-6血浓度与感染程度及炎症反应程度呈正相关， 对SAKI患者预后评估价值高[3]。SAKI特殊的病理生理特点导致了与其他原因所致AKI不同， CRRT几乎已成为SAKI的标准治疗手段。最新的2012年国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南对CRRT的应用指征、剂量、时机、疗程等临床上的关键问题均没有明确， 提示这一领域的研究凾待深化， 但大部分研究都证实早期行CRRT能改善危重症合并AKI患者预后， 并降低出院后长期透析率[5]。SAKI患者早期行CRRT能清除炎性介质， 避免多器官功能障碍综合征的发生， 并且通过超滤调控机体容量平衡， 有助于改善预后。本研究中SAKI患者28 d病死率低于既往报道， 可能原因是入选KDIGO-Ⅰ期患者早期行CRRT治疗。

CRRT应用抗凝的目的是延长血滤管路使用时间。RCA是一种新型的抗凝方式， 抗凝机制主要是枸橼酸通过络合作用， 使血清中的游离钙显著下降从而阻断其作用， 发挥局部抗凝作用。与全身肝素抗凝比较， RCA可延长滤器及管路使用时间、减少出血风险、提高患者生存率， 2012年KDIG0指南推荐RCA为AKI患者CRRT的首选抗凝法[7]。本研究结果提示， 随着CRRT时间延长， 全身肝素抗凝组患者PLT值显著低于RCA组， 且全身肝素抗凝组患者出血发生率显著高于RCA组。提示CRRT时选用RCA可以有效避免HIT及减少出血风险， 这与大部分文献报道的研究结果一致[8]。

RCA时滤器内血钙浓度下调可以减轻膜介导的炎症反应， 减少透析器内补体激活， 并减少粒细胞释放转铁蛋白和弹力酶， 从而起到抗炎作用。此外， 枸橼酸通过抑制炎性介质和氧自由基的释放， 抑制补体系统激活及凝血级联反应等， 可能同时减轻了全身炎症反应， 从而改善脓毒症患者的微循环功能及预后[2]。本研究结果显示， CRRT早期RCA组患者的IL-6及TNF-α值较全身肝素抗凝组明显下降， RCA组患者28 d病死率明显低于全身肝素抗凝组， 提示RCA组可能通过早期清除炎症介质的机制而改善预后。

本研究结果提示， RCA组患者滤器平均寿命显著高于全身肝素抗凝组。作者认为， 全身肝素抗凝组与RCA组相比， 在治疗过程中更容易出现外周血管路和滤器的凝血， 治疗被迫暂时中断， 在更换管路和滤器的时候会有一定量的生理盐水进入体内， 短期易增加患者心脏的负担；同时滤器寿命越长， 也可减少连接装配管路的次数及对中心静脉导管的操作， 就可能降低与操作相关的中心静脉导管相关血行感染的可能。这些均可能对SAKI患者预后有影响。

目前国内专门的枸橼酸抗凝剂上市时间尚短， 作者医院参考国内外经验[9]， 选择了血液保存液这种含有枸橼酸成分的， 而且容易获得、经济的抗凝剂， 反复探索， 已投入临床使用约4年。对SAKI患者早期行CRRT时使用RCA， 与全身肝素抗凝相比， 能早期清除炎性介质， 减少临床出血事件， 延长滤器寿命， 降低病死率并改善预后。但RCA对SAKI患者炎症介质清除的分子机制， 尚有待进一步研究及深入探讨。

参考文献

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[7] 赵宇亮， 张凌， 付平. 枸橼酸抗凝在肾脏替代治疗中的新进展. 中华内科杂志， 2012， 51（7）：571-573.

[8] Oudemans-vanStraaten HM， Kellum JA， Bellomo R. Clinical review： anticoagulation for continuous renal replacement therapy-heparin or citrate？ Crit Care， 2011， 15（1）：202.

[9] 张凯越， 徐斌， 吴丛业， 等.局部枸橼酸联合小剂量低分子肝素抗凝在连续性肾脏替代治疗中的应用. 肾脏病与透析肾移植杂志， 2012， 21（4）：311-316.

[收稿日期：2015-09-18]