JMS超纯透析改善血透患者微炎症状态的效果及对改善肾性贫血所需促红素剂量的影响研究*

梁钊雄 方莉 林均玉

（广东省东莞常安医院 东莞 523583）

流行病学调查显示，我国有100～200万尿毒症患者需通过透析或肾移植治疗来维持生命[1]，而超过90%慢性肾病（Chronic Kidney Disease,CKD）透析患者伴有肾性贫血。重组人促红细胞生成素（rHuEPO）是用于治疗肾性贫血的常用药物[2]。长期的实践发现，接受常规血液透析（简称血透）治疗患者除原发疾病导致的机体炎症外，所用透析液中的细菌、内毒素污染可加重患者机体的微炎症状态。而有研究表明机体微炎症状态可导致患者发生促红细胞生成素（EPO）抵抗现象[3]，可能加重血透患者的贫血，导致临床使用rHuEPO剂量增多，并增加心血管相关并发症发生风险[4]。我院引进了日本JMS超纯中央透析液供给系统（JMSCDDS），该系统集合了多级过滤、多级监控、一体化消毒手段，且生产的透析液细菌标准、内毒素标准均较国家标准提升了至少250倍。血透患者接受JMS超纯透析治疗或能有助于减轻其机体的炎症状态，继而改善EPO抵抗现象，减少rHuEPO用量和并发症。本研究探讨JMS超纯透析改善血透患者微炎症状态的效果和对改善肾性贫血所需rHuEPO剂量的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性选择东莞常安医院血液净化中心2020年7～12月收治的血透患者83例作为研究对象，按简单随机化原则分为对照组（40例）和试验组（43例）。其中对照组男22例，女18例；年龄45～70岁，平均（53.40±5.11）岁；透析龄3～10年，平均（5.70±1.21）年；原发病，糖尿病肾病10例，高血压肾病20例，慢性肾病8例，其他2例。试验组男25例，女18例；年龄44～70岁，平均（53.13±5.46）岁；透析龄3～8年，平均（5.81±1.15）年；原发病，糖尿病肾病13例，高血压肾病17例，慢性肾病10例，其他3例。两组基线资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。患者及家属对研究内容知情，自愿参与并签订知情同意书。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）规律透析3个月以上者；（2）入组前1个月未接受高通量透析、血液滤过、血液灌流等其他血液净化方案治疗者；（3）病情稳定。排除标准：（1）合并血液系统疾病者；（2）其他原因导致的机体处于感染状态者；（3）合并恶性肿瘤者；（4）心肺功能障碍者。

1.3 治疗方法 基础治疗：两组均接受重组人促红素注射液（CHO细胞）（国药准字S20030089）治疗，剂量维持120 IU/kg，并补充铁剂、叶酸、维生素等对症治疗。对照组：接受常规透析治疗。采用德国贝朗Dialog血透机、德国费森尤斯4008B透析器进行透析治疗，选择碳酸氢盐透析液、一次性聚砜膜透析器，透析液流量500 ml/min，温度36.5℃，透析血流量200～300 ml/min，透析面积1.8～2.0 m2。透析通路为前臂动静脉内瘘，需采用低分子肝素钠抗凝。每周透析3次，每次透析4 h。试验组：接受JMS超纯透析治疗。患者采用一次性聚砜膜透析器和超纯透析液，透析液的细菌＜0.1 CFU/ml，内毒素检测不到（检测低限为0.03 EU/ml）。透析膜面积1.8～2.0 m2，碳酸氢盐透析，每周透析3次，每次透析4 h，血流量200～300 ml/min，透析液流量500 ml/min。两组连续治疗12周。

1.4 观察指标（1）rHuEPO用量：于入组时、治疗12周后，统计患者每周的rHuEPO用量，以维持血红蛋白（Hb）110～120 g/L、红细胞比容33%～35%为靶目标。（2）EPO抵抗指数（ERI）[5]：于入组时、治疗12周后计算ERI，ERI=每周EPO剂量（IU）/[体质量（kg）×Hb（g/L）]。（3）微炎症状态：于入组时、治疗12周后取两组患者血清标本，采用免疫分析仪测定白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，采用Atray360特种蛋白分析仪测定C反应蛋白（CRP）水平。（4）生活质量：于入组时、治疗12周后采用健康调查简表（SF-36）[6]评价患者的生活质量，该量表包括了生理功能（RF）、生理职能（RP）、躯体疼痛（BP）等8个领域，每个领域100分，得分越高表示患者的生活质量越好。（5）并发症发生情况：统计两组心血管并发症、脑血管意外及严重感染发生情况。

1.5 统计学方法 应用SPSS22.0统计学软件进行数据分析。计量资料用（±s）描述，采用t检验；计数资料用[例（%）]描述，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组ERI与rHuEP O用量对比 治疗后，试验组ERI、rHuEPO用量低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组ERI与rHuEPO用量对比（±s）

表1 两组ERI与rHuEPO用量对比（±s）

注：与同组入组时比较，*P＜0.05。

rHuEPO用量（IU）入组时 治疗后对照组试验组组别 n ERI[IU/kg·（g/L）]入组时 治疗后40 43 t P 1.64±0.32 1.62±0.36 0.268 0.789 1.60±0.41 1.10±0.23*6.784 0.000 17 865.43±2 106.50 17 623.98±2 380.45 0.490 0.625 17 640.61±2 310.68 12 016.42±1 906.35*12.046 0.000

2.2 两组微炎症状态对比 治疗后，试验组IL-6、TNF-α、CRP水平低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组微炎症状态对比（±s）

表2 两组微炎症状态对比（±s）

注：与同组入组时比较，*P＜0.05。

CRP（mg/L）入组时 治疗后对照组试验组组别 n IL-6（ng/L）入组时 治疗后TNF-α（ng/L）入组时 治疗后40 43 t P 80.59±9.25 83.36±10.69 1.265 0.210 76.56±10.98 60.44±7.34*7.804 0.000 75.62±12.30 77.30±11.67 0.637 0.526 78.24±10.65 69.11±9.30*4.147 0.000 14.64±3.16 15.57±3.11-1.350 0.181 13.62±3.84 9.53±2.17*5.915 0.000

2.3 两组生活质量对比 治疗后，除社会功能（SF）、情感职能（RE）维度外，试验组健康调查简表其余各维度得分均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组生活质量对比（分，±s）

表3 两组生活质量对比（分，±s）

注：与同组入组时比较，*P＜0.05。

总体健康入组时 治疗后对照组试验组组别 n 生理功能入组时 治疗后生理职能入组时 治疗后躯体疼痛入组时 治疗后40 43 t P 68.40±7.23 67.69±8.40 0.414 0.680 70.64±8.21 76.22±5.40*3.630 0.001 53.60±8.44 54.69±8.77 0.577 0.566 56.60±7.44 78.35±6.20*14.411 0.000 59.60±10.24 60.33±10.11 0.327 0.745 62.65±11.37 70.63±10.48*3.317 0.001 56.22±9.31 58.40±10.26 1.015 0.313 58.40±7.34 65.38±7.80*4.200 0.000活力入组时 治疗后对照组试验组组别 n 社会功能入组时 治疗后情感职能入组时 治疗后心理健康入组时 治疗后40 43 t P 69.40±7.35 70.22±6.40 0.540 0.591 72.30±8.46 73.44±7.90 0.633 0.528 70.56±10.34 71.22±12.05 0.268 0.789 73.11±8.31 72.40±6.59 0.429 0.669 60.34±8.24 62.39±9.44 1.056 0.294 63.40±8.70 68.40±9.37*2.521 0.014 63.45±8.64 65.22±7.41 0.998 0.321 66.50±9.61 72.31±8.40*2.923 0.005

2.4 两组并发症发生情况对比 试验组、对照组并发症发生率分别为9.30%、15.00%，对比差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组并发症发生情况对比[例（%）]

3 讨论

血透患者常伴有肾性贫血，而EPO缺乏是造成贫血的最常见原因，因此临床常在补充铁剂、叶酸等基础上应用rHuEPO改善贫血。但调查显示有5%～10%的患者对EPO的反应性降低或产生抵抗的情况[7]，这主要与机体的炎症状态、氧化应激等因素有关。而造成机体炎症状态、氧化应激的原因除疾病本身外，还与所用的透析液有关。相关调查显示接受血透的患者每周要与约360 L水接触，而透析用水和透析液均存在不同程度的细菌、内毒素污染，继而诱发机体的免疫反应，导致其处于炎症状态[8]。JMSCDDS系统能显著降低透析液中的细菌和内毒素，患者采用该系统进行JMS透析治疗或能有效减轻机体的微炎症状态，进而改善EPO抵抗。

EPO抵抗即在铁储备充足的情况下，每周皮下应用EPO达300 IU/kg或静脉用药达450 IU/kg，仍不能使Hb值维持或达到目标水平[9]。血液透析患者除肾功能衰竭本身可导致的免疫应答外，微生物、内毒素、各种化学物质、补体、免疫复合物等刺激下，体内会产生以细胞因子驱动的全身性、轻微性慢性炎症状态，表现在单核巨噬细胞激活，IL-6、TNF-α等促炎因子释放增加的慢性炎症过程，称为血透患者的微炎症状态[10]。本研究结果显示，治疗后试验组ERI、rHuEPO用量均低于对照组，IL-6、TNF-α、CRP水平均低于对照组（P＜0.05），说明JMS超纯透析能显著降低血液透析患者的机体炎症水平，并改善ERI，降低治疗肾性贫血所需的rHuEPO用量。微炎症状态下的各种致炎细胞因子可抑制内源性EPO的生成，并干扰拮抗EPO抗细胞凋亡的能力；IL-6、TNF-α、干扰素等细胞因子改变了红系造血干细胞对EPO的敏感性，发生EPO抵抗[11]。常规透析治疗中采用的透析液要求细菌＜50 CFU，内毒素＜1.0 CFU，而JMSCDDS系统获得的透析液符合美国国家标准ANS/ANMIRD52:2004中关于有关超纯透析液的标准，即细菌标准＜0.1 CFU，内毒素检测不到（检测限为0.03 EU/ml）。JMS的超纯透析液无诱发机体产生细胞因子的能力，因此能减少细胞因子的释放、T细胞的活化，减轻机体的炎症状态，从而改善由于慢性炎症状态、氧化应激导致的ERI，促进EPO的分泌，并增加红系细胞对EPO的敏感性；同时JMS能减少透析液中氯胺、氯、铝等重金属及微量元素的摄入，有利于血红蛋白的合成，预防贫血的发生，因此能减少rHuEPO用量。

此外，本研究发现接受JMS超纯透析治疗患者的生活质量得到了明显提升。JMS超纯透析治疗不仅能有效减轻内毒素、细菌等引起的微炎症状态，还能提高患者体内毒素及代谢产物的清除率，提高透析治疗的效果，降低患者机体各种急慢性炎症的发生风险，改善生理功能，从而提高血透患者的生存质量。rHuEPO有引起患者血压升高的风险，可能导致心脑血管系统并发症。本研究发现JMS超纯透析虽能一定程度上减少rHuEPO的用量，但在减少心血管并发症、脑血管意外等并发症的效果不明显，这是因为上述并发症不仅与rHuEPO的用量有关，还与患者机体的血糖水平、血脂水平、血管功能、是否发生过心脑血管疾病等多种因素有关。另外，造成两组并发症无明显差异的原因也可能与观察的时间较短有关。

综上所述，接受JMS超纯透析治疗患者的机体微炎症状态较常规透析治疗患者轻，JMS超纯透析治疗有助于改善患者EPO抵抗现象，降低治疗肾性贫血所用的rHuEPO剂量，显著提高患者生活质量。