干燥综合征患者抗SSA/SSB抗体及IgG与唇腺活检病理的关系*

陈军，王敬亚，卜东明，杨增

(1.芜湖市第二人民医院 风湿免疫科, 安徽 芜湖 241000；2.中南大学湘雅医院, 湖南 长沙 410008)

干燥综合征(sjogren's syndrome，SS)属慢性炎症性自身免疫疾病，其临床表现以眼口干燥为主。目前SS发病机制尚不清楚，认为可能与遗传、病毒感染、环境及自身免疫等有关[1]；并认为该病若不及时进行有效治疗，可诱发肺间质病变、桥本甲状腺炎等一系列并发症。针对SS，临床普遍认为免疫功能紊乱是导致该病发生发展的主要基础，加之受炎症因子的影响，进一步刺激了机体的免疫功能，即表现出抗SSA、SSB抗体水平显著升高；也有相关研究表示，抗SSA、SSB抗体水平升高受唇腺腺体破坏和组织形态学改变影响[2]；另外，在抗SSA、SSB抗体水平升高的影响下，IgG蛋白含量也会随之增加。目前关于抗SSA、SSB抗体及IgG表达与唇腺病理关系的文献报道颇少，尚不清楚唇腺病理是否会直接影响抗SSA、SSB抗体、IgG表达。据此，本研究选取85例疑似SS患者作为研究对象，探讨SS患者抗SSA/SSB抗体及IgG与唇腺活检的关系，结果如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2018年1月—2021年12月诊治的85例疑似SS患者，按照唇腺病理活检(labial salivary gland biopsy，LSGB)结果分为阳性组(LSGB≥3级，n=53)与阴性组(LSGB<3级，n=32)，并根据阳性组的SS唇腺病理损伤程度分为轻度组(n=23)和重度组(n=30)。SS诊断标准：符合干燥综合征诊断及治疗指南中的诊断标准[3]，经临床病理确诊。纳入标准：(1)认知功能正常;(2)>18 岁;(3)愿意接受病理活检。排除标准：(1)合并系统性红斑狼疮;(2)患有恶性肿瘤;(3)伴有脑卒中、颅内感染等疾病。

1.2 研究方法

1.2.1基础资料调查 设计统一的病例调查表，由专业医师收集受试者临床资料，包括抗SSA抗体、抗SSB抗体、IgG及唇腺活检病理结果。

1.2.2血清指标测定 于入院次日采集患者空腹静脉血3 mL，经3 000 r/min离心10 min，取上清液。选择免疫散射比浊法,采用贝克曼库尔特特定蛋白分析系统及配套IgG试剂盒测定IgG，欧蒙免疫印迹法自动操作仪测定抗SSA抗体、抗SSB抗体，试剂盒购于德国欧蒙公司。

1.2.3病理活检 对受试者唇部进行常规消毒，行局部麻醉后于下唇黏膜距离一侧口角和下颌前庭沟分别为1 cm和0.5 cm交界处做一切口，取唇腺3～5 枚，缝合切口后将腺体标本置于10%甲醛溶液中固定，包埋、切片、行苏木素伊红(hematoxylin and eosin，HE)染色，病理切片总面积≥4 mm2，制片后下显微镜下观察。根据Chisholm标准和按照淋巴细胞(lymphocytes，LC)浸润程度将唇腺病理变化分为0～4 级：0 级表示无LC浸润，1 级表示轻度LC浸润，2 级表示中度LC浸润、但未形成灶性，3 级表示4 mm2有一个淋巴细胞浸润灶；4 级表示4 mm2有一个以上淋巴细胞浸润灶，其中每个浸润灶含有50 个淋巴细胞和组织细胞,计数唇腺标本淋巴细胞灶数目；LSGB≥3级为阳性、LSGB<3级为阴性[4]。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 SS阳性率

85例疑似SS患者经唇腺活检确诊为SS阳性(LSGB≥3级)53例，阳性率为62.35%;阴性32例，阴性率37.65%；其中阳性病例中，根据Chisholm标准和按照LC程度划分为轻度组23例(43.40%)、重度组30例(56.60%)。

2.2 临床资料

阳性组与阴性组的性别、年龄、BMI等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)；轻度组与重度组SS患者的性别、年龄、BMI等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 SS阳性组与阴性组、SS轻度组与重度组的一般资料比较

2.3 抗SSA抗体、抗SSB抗体、IgG

SS阳性组和阴性组抗SSA抗体、抗SSB抗体、IgG比较，阳性组>阴性组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 SS阳性组和阴性组抗SSA抗体、抗SSB抗体、IgG水平比较

2.4 logistic回归分析

以LSGB结果为因变量(赋值：阳性=1、阴性=2)，以抗SSA抗体、抗SSB抗体、IgG为协变量，经二元logistic回归分析显示，抗SSA抗体、抗SSB抗体、IgG升高会对唇腺病理损伤产生影响(P<0.05)。见表3。

表3 LSGB与抗SSA抗体、抗SSB抗体、IgG的关系

2.5 唇腺病理表现

85例疑似SS患者中，LSGB阴性32例，LSGB 0～2级，表现为腺泡大小基本正常、无萎缩、导管无扩张，且导管上皮细胞无增生、间质无或有少量淋巴细胞浸润。LSGB阳性53例，其中轻度唇腺损害病理，LSGB 3级，表现为腺体轻度萎缩、腺泡呈不规则、大小不等，间质及导管周围可见少量淋巴细胞浸润灶，导管扩张，导管上皮细胞无增生；重度唇腺损害病理，LSGB 4级，表现为腺体萎缩明显、腺泡大小不等，导管扩张、导管上皮细胞增生，间质内伴有弥散性淋巴细胞浸润，多个灶性淋巴细胞浸润。见图1。

注：A为LSGB 0～2级，B为LSGB 3级，C为LSGB 4级。

2.6 唇腺损伤程度与抗SSA抗体、抗SSB抗体及IgG水平

轻度组和重度组SS患者抗SSA抗体、抗SSB抗体及IgG水平比较，轻度组<重度组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组SS患者抗SSA抗体、抗SSB抗体及IgG水平比较

2.7 抗SSA抗体、抗SSB抗体及IgG水平与唇腺损伤病理程度的相关性

Spearman相关性分析结果显示，抗SSA抗体、抗SSB抗体及IgG水平与唇腺损伤病理严重程度呈正相关，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 抗SSA抗体、抗SSB抗体及IgG与唇腺损伤病理程度的相关性

3 讨论

经流行病学调查发现，SS患病率约为0.29%～0.77%，且以女性多见[5]。据数据统计，男女性别之比约为1∶9或1∶10[6]。目前临床上对于该病发病原因尚未完全阐明，仅认为该病是一种以浸润炎性细胞和破坏腺体组织为主而引起生理功能减退、器官损伤的弥漫性结缔组织病，即随着病情发展可侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体，同时也会引起B淋巴细胞异常增殖、组织淋巴细胞浸润，进而引发口唇干燥、口渴饮水不止、无法进食干硬食物、腮腺肿大、舌质干裂等一系列临床表现。其中，唇腺组织为反映分泌功能减弱的内分泌腺，在正常情况下具有清洁口腔、润湿及抗炎的作用，但在SS患者中，受组织淋巴细胞浸润影响，常导致外分泌腺的腺体及导管上皮萎缩、破坏，进一步引起口干、眼干等症状[7]。目前临床主要是依赖唇腺腺体破坏表现诊断SS，譬如在病理组织形态见外分泌腺腺体萎缩，且LSGB≥1个淋巴细胞浸润灶，周围见高度淋巴细胞聚集及淋巴滤泡样生长中心形成。但由于其属有创检查，部分患者依从性相对较差，临床无法常规开展，加之标本采集时间及方法各异，可能会影响检测结果的准确性[8]。抗SSA、SSB抗体为临床用于辅助诊断SS的常用生物标志物，除出现SS患者血清中，也常出现在系统性红斑狼疮、自身免疫性肌炎等其他免疫性疾病中[9]。在本研究结果中可见，确诊为阳性SS患者，其血清抗SSA抗体、抗SSB抗体水平显著高于阴性，说明上述抗体在SS患者中呈高表达样。针对其作用机制分析，可能与唇腺炎性浸润上皮细胞，通过促进B细胞转化为浆细胞和激活B细胞，引起B淋巴细胞亢进有关，通过产生大量的抗体，如抗SSA、SSB抗体等，诱发SS疾病[110]。另外，在本研究结果中发现，抗SSA、SSB抗体水平会随着唇腺损伤程度而发生显著改变，即重度唇腺损伤患者的抗SSA抗体、抗SSB抗体水平显著高于轻度组，提示监测抗SSA、SSB抗体在诊断唇腺病理损害进展中具有重要价值[11-12]。据相关研究表示，SS患者因机体存在多种自身抗体，其免疫球蛋白可出现异常增高现象，其中以lgG含量升高最为常见[13]。在本研究结果中可见，阳性组的IgG含量显著高于阴性组，针对其升高机制分析，可能与其是免疫应答中产生抗体的主要成分有关，因此在临床上监测SS患者的IgG表达十分必要[14]。

基于对抗SSA、SSB抗体及IgG蛋白的研究，发现这些指标水平会随着唇腺受累程度而发生改变，即上述已说的抗SSA、SSB抗体会随着唇腺损伤程度发生改变，而IgG蛋白含量也会受多种自身抗体和细胞因子调控异常而发生改变[15]。故在研究结果中可见，重度组IgG水平明显高于轻度组。但对于上述结果仍不能确切说明抗SSA、SSB抗体及IgG蛋白表达水平是受唇腺损伤严重程度而发生显著的异常升高[16]。因此本研究将SS患者唇腺损伤病理程度和抗SSA、SSB抗体、IgG纳入Spearman相关性模型中检验，结果显示抗SSA抗体、抗SSB抗体及IgG与唇腺损伤病理严重程度呈正相关，证实了抗SSA、SSB抗体及IgG水平会随唇腺损伤程度而变化说法的可靠性。同时也提示临床可通过观察上述指标水平为临床判断唇腺损伤程度提供重要参考[17-18]。

综上所述，SS患者的唇腺损伤病理程度与抗SSA抗体、抗SSB抗体及IgG水平相关，临床可通过动态监测抗SSA抗体、抗SSB抗体、IgG水平，为临床诊治提供指导。