注射用血塞通(冻干)对老年急性缺血性脑卒中的疗效及安全性评价※

黄燕莉,张冯佐,袁小敏,栾 欣,董 哲,盖 云,杨晓萍

(上海中医药大学附属第七人民医院,上海 200137)

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)是一种高患病率、高死亡率及高致残率的疾病[1]。在脑血管事件中,AIS约占70%,老年患者多患有高血压病、糖尿病、高脂血症、肥胖、冠心病等多种疾病,是AIS初发和再发的高危人群[2-3]。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》推荐的方案是在一定时间窗内采用溶栓或取栓的方法进行血管再通[1],但是受到老年患者年龄、患病时间、基础疾病等限制,以及治疗后可能出现再通后灌注损伤、出血、感染等并发症的影响,亟须寻找一种经济、有效、安全的治疗方案。

AIS归属于中医“中风病”范畴。传统中医理论认为老年患者五脏柔弱,气血逐渐亏虚,导致瘀阻脑络出现中风,治疗以补气调气为先,提倡基于络病理论从瘀论治[4-5]。注射用血塞通(冻干)是五加科植物三七干燥根茎的提取物,三七性温,味甘、微苦,擅长治疗跌打伤痛,有散瘀止血、消肿定痛的功效。三七的主要成分是三七总皂苷(PNS),近年来随着PNS药理作用的进一步阐明,注射用血塞通(冻干)已被广泛应用于心脑血管疾病的治疗中。对溶栓和介入治疗有禁忌证的老年患者,笔者运用注射用血塞通(冻干)治疗,可取得较好的临床疗效,现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2017年1月至2020年12月上海中医药大学附属第七人民医院传统医学科、全科医学科收治的AIS患者80例,采用随机数字表法将患者分为对照组和治疗组,每组40例。对照组男25例,女15例;平均年龄(69.7±2.8)岁;平均急性发病时间(16.2±4.3)h;其中高血压病31例,冠心病34例,糖尿病26例。治疗组男24例,女16例;平均年龄(69.4±3.2)岁;平均急性起病时间(16.2±4.3)h;其中高血压病35例,冠心病31例,糖尿病24例。两组患者一般资料比较,差异均无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准(审批号:2017-IRBQYYS-026)。

1.2 诊断标准 急性起病;局灶神经功能缺损(一侧面部或肢体无力或麻木、语言障碍等),少数为全面神经功能缺损;影像学出现责任病灶或症状/体征持续24 h以上;排除非血管性病因;脑CT/MRI排除脑出血[1]。

1.3 纳入标准 符合上述诊断标准:年龄65～75岁;发病至入院治疗时间12～48 h,并经病史询问、神经系统检查,脑MRI检查明确诊断为AIS,且不能进行血管介入治疗;患者家属知情同意,并签署知情同意书。

1.4 排除标准 心、肝、肾功能障碍及恶性肿瘤者;各类急、慢性感染及严重意识障碍者;过敏体质和对注射用血塞通(冻干)有过敏反应者。

2 治疗方法

2.1 对照组 给予基础治疗,包括降压、降脂、降糖、抗血小板药物及神经细胞保护剂治疗,并对并发症进行对症处理。持续治疗14 d。

2.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用注射用血塞通(冻干)(昆药集团股份有限公司,国药准字Z20026438)治疗,将注射用血塞通(冻干)400 mg加入250 mL 0.9% 氯化钠注射液中静脉滴注,每日1次,持续治疗14 d。

3 疗效观察

3.1 观察指标 ①白细胞介素-6(IL-6)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、同型半胱氨酸(Hcy)、D-二聚体(D-D)及纤维蛋白原(FIB)水平。采集两组患者治疗前后空腹静脉血6 m L,离心后取上清液,－20℃保存。IL-6、TNF-α采用酶联免疫吸附法测定,hs-CRP、D-D采用免疫比浊法检测,FIB采用改良Jacobsson法测定。仪器:多功能酶标仪(美国Tecan)。试剂:Omega公司的人同型半胱氨酸试剂盒(Hcy),上海丰翔生物科技有限公司的人肿瘤坏死因子-α试剂盒(TNF-α)、人白细胞介素-6试剂盒(IL-6)、人超敏C反应蛋白试剂盒(hs-CRP)。②采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分评估神经功能,分数越高表明神经缺损程度越严重。③安全性观察。

3.2 疗效评定标准 基本痊愈:NIHSS评分减少＞90%,病残程度0级;显著进步:NIHSS评分减少46%～89%,病残程度1～3级;进步:NIHSS评分减少18%～45%;无变化:NIHSS评分减少或增加＜18%;恶化:NIHSS评分增加＞18%[6]。总有效率＝(基本痊愈例数＋显著进步例数＋进步例数)/总例数×100%。

3.3 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件处理数据。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差(±s)表示,组间比较采用t检验;不符合正态分布的计量资料采用中位数及四分位间距描述,组间比较采用非参数检验(Kruskal-Wallis检验);计数资料以百分率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

3.4 结果

(1)临床疗效比较 治疗组总有效率为92.5%(37/40),对照组总有效率为75.0%(30/40),两组患者总有效率比较,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组老年急性缺血性脑卒中患者临床疗效比较

(2)NIHSS评分比较 治疗前,两组患者NIHSS评分比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,两组患者NIHSS评分均较治疗前降低(P＜0.05),且治疗组低于对照组(P＜0.05)。见表2。

表2 两组老年急性缺血性脑卒中患者治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表评分比较(分,±s)

表2 两组老年急性缺血性脑卒中患者治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表评分比较(分,±s)

注:与本组治疗前比较,△P＜0.05;与对照组治疗后比较,▲P＜0.05。

级别 例数 治疗前评分 治疗后评分治疗组 40 10.10±2.36 6.35±2.27△▲对照组 40 9.27±2.32 7.08±2.25△

(3)IL-6、TNF-α、hs-CRP及 Hcy水平比较 治疗前,两组患者IL-6、TNF-α、hs-CRP及 Hcy水平比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,两组患者IL-6、TNF-α、hs-CRP及 Hcy水平均较治疗前降低(P＜0.05),且治疗组均低于对照组(P＜0.05)。见表3。

表3 两组老年急性缺血性脑卒中患者治疗前后白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、高敏C反应蛋白及同型半胱氨酸水平比较(±s)

表3 两组老年急性缺血性脑卒中患者治疗前后白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、高敏C反应蛋白及同型半胱氨酸水平比较(±s)

注:与本组治疗前比较,△P＜0.05;与对照组治疗后比较,▲P＜0.05。

组别 例数 时间 白细胞介素-6(μg/L) 肿瘤坏死因子-α(μg/L)治疗组 40 治疗前 41.72±6.65 17.83±7.15治疗后 36.89±5.63△▲ 13.61±3.84△▲对照组 40 治疗前 42.46±6.79 18.36±6.81治疗后 40.13±6.11△ 16.64±5.44△组别 例数 时间 同型半胱氨酸(μmol/L) 高敏C反应蛋白(mg/L)治疗组 40 治疗前 15.87±6.55 10.62±3.87治疗后 10.07±3.87△▲ 8.25±3.93△▲对照组 40 治疗前 17.93±7.48 10.46±4.10治疗后 13.10±5.44△ 9.32±3.34△

(4)D-D、FIB水平比较 治疗前,两组患者D-D与FIB水平比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,两组患者D-D与FIB水平均较治疗前降低(P＜0.05),且治疗组FIB水平明显低于对照组(P＜0.05)。见表4。

表4 两组老年急性缺血性脑卒中患者治疗前后D-二聚体及纤维蛋白原水平比较[M(Q 1,Q 3)]

(5)安全性比较 两组患者在治疗期间未出现明显肝肾功能、凝血指标、血尿常规的异常。治疗组有两例在静脉补液时出现局部轻微胀痛,两例出现胃肠道反应,不良反应发生率为10%(4/40)。对照组有1例出现轻微皮疹,1例出现胃肠道反应,不良反应发生率为5%(2/40)。两组患者不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。

4 讨论

AIS是指各种原因导致局部或广泛脑血管狭窄甚至闭塞,脑组织血液循环障碍导致脑组织缺氧、坏死及脑神经功能缺损的一种疾病[7]。现代研究表明,动脉粥样硬化是AIS发病的病理基础[8],炎性反应可介导血管内皮细胞及神经功能的损伤,促进动脉粥样硬化斑块形成及破损,并可激活机体补体、凝血系统,促进血液高凝状态[9]。

中医认为瘀阻脑络是AIS的主要病机,活血化瘀是其治疗大法[10-11]。PNS是注射用血塞通(冻干)的主要成分,具有止血而不留瘀、活血而不动血的特点,兼有祛瘀生新作用。本研究运用注射用血塞通(冻干)治疗能显著提高老年AIS患者的临床疗效。现代药理研究显示,PNS具有扩张脑血管、抑制血小板凝集、清除氧自由基、抗炎、扩张血管及改善微循环的作用[12],同时能抑制脑组织细胞焦亡,促进血管再生。唐标等[13]用缺氧缺糖/复氧复糖诱导构建体外缺血再灌注的SH-SY5Y细胞模型,结果显示PNS可增强SH-SY5Y细胞活力,下调细胞焦亡蛋白的表达,抑制炎症因子白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-18(IL-18)的分泌。范德生等[14]研究发现20 mg/L浓度的PNS能促进血管生成相关基因血管内皮生长因子(VEGF)和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)m RNA表达。

“瘀久成毒”,可对神明之府“脑”造成不可逆的损伤。老年患者脑神经功能受损与脑缺氧引发的瀑布级联炎性反应及氧化应激有关[15-16]。有研究者构建大脑中动脉栓塞缺血再灌注(MCAO)大鼠模型,发现PNS可改善神经功能缺损情况,抑制IL-1β、TNF-α、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)等表达[17]。龙梅等[18]观察三七总皂苷对缺血再灌注损伤后大鼠脑组织丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)表达的影响,发现其有抗自由基毒性损伤的作用。有研究者通过检测MCAO后半暗带脑组织及缺血区中的核因子E2-相关因子2(Nrf2)、血红素氧合酶1(HO-1)和人醌NADH脱氢酶1(NQO1)水平,发现应用血塞通可以增加血管密度及Nrf2、HO-1、NQO1的表达[19]。

IL-6可调节多种细胞的生长与分化,介导免疫应答及急性期反应。有报道显示,中风后通过N-甲基-D-天氡氨酸(NMDA)受体激活及内皮素1(ET-1)和JNK的上调,促使IL-6释放,可导致大脑自调节受损和海马神经元坏死[20]。TNF-α主要由单核巨噬细胞分泌,是重要的炎症细胞因子,可诱导炎症细胞的募集及免疫应答[21]。CRP是肝脏急性期反应蛋白,能通过体内补体经典途径发挥抗炎作用。本研究结果显示,运用注射用血塞通(冻干)治疗后,能下调相关炎症因子(IL-6、TNF-α、hs-CRP)水平。Hcy能促进动脉粥样硬化,导致血管内皮细胞损伤,是急性脑血管事件的高危因素[22-23]。本研究结果显示,两组患者治疗后Hcy均较治疗前下降。

D-D由纤维蛋白降解形成,对心脑血管事件的发生及预测有重要的价值;FIB是肝脏合成的第一凝血因子,能促进血小板聚集及凝血,导致血管内皮损伤及高凝状态[24-25]。本研究结果显示,两组患者治疗后D-D及FIB水平均较治疗前下降,且治疗组FIB水平明显低于对照组(P＜0.05),说明注射用血塞通(冻干)能改善老年患者血液高凝状态,促进微循环,有活血祛瘀的作用。两组患者不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。

综上所述,在西医基础治疗上加用注射用血塞通(冻干)治疗可显著改善老年AIS患者的NIHSS评分,下调IL-6、hs-CRP、TNF-α、Hcy、D-D、FIB 的表达,改善脑组织微循环,促进组织修复,临床疗效较为满意,但其具体作用机制及长期疗效与安全性仍有待临床多中心、大样本、前瞻性的盲法研究进一步证实。