李素卿治疗过敏性鼻炎用药规律数据挖掘研究

郭 宙,薛 丹,李素卿

(1.北京市昌平区中西医结合医院,北京 102208;2.北京中医药大学东直门医院,北京 100007)

李素卿教授是北京中医药大学东直门医院儿科专家、主任医师,从事中医教学及临床工作50多年,在儿科疑难病的诊治上具有丰富的临床经验。其擅长治疗小儿发热、过敏性鼻炎、咳嗽、哮喘、病毒性心肌炎、肾炎、遗尿、紫癜、小儿厌食症、抽动障碍、川崎病等疑难杂病。

过敏性鼻炎(allergicrhinitis,AR)是由于机体接触变应原而发生在鼻腔黏膜的变态反应性疾病。由于儿童机体发育尚未完全,对外界各种刺激抵抗力弱,在接触到冷空气、螨虫、皮毛、尘土等外界刺激后易发生AR,AR即是由多种免疫细胞及因子参与的鼻黏膜慢性炎症性疾病[1]。AR典型的临床表现为阵发性鼻痒、喷嚏、鼻塞、流清涕等[2],或兼见双目作痒、肤痒症状[3]。AR发作与变应原和季节有关,与年龄无关。流行病学调查显示,80%的支气管哮喘患者伴有AR,约45%的AR患者伴有哮喘[4]。

1 建立病例数据库

1.1 资料来源 病例资料来源于2009年1月至2021年7月李素卿教授在北京中医药大学东直门医院门诊治疗AR的临床病例数据,共计11 179例次,其中男6 910例次,女4 269例次;年龄最小2个月,最大18岁。

1.2 构建方法 病例资料纳入标准:在信息系统中以“过敏性鼻炎”为关键词,检索符合要求的所有门诊病例数据。

1.3 数据挖掘工具 本研究以统计分析软件R(V4.0)作为主要数据挖掘工具,应用arules和arules-Viz软件包中Apriori关联规则方法,对中药药物、药物性味、药物归经等数据进行关联性研究;应用igraph软件包进行社群发现并绘制关系图,具体采用spinglass.community(自旋玻璃法)完成该工作。另外,在Python语言环境下应用sklearn软件包中Tfidf Vectorizer函数提取关键词,在进行矩阵化后再进行相关系数的计算,最后通过ward's method进行凝聚法层次聚类。

1.4 中药术语规范化 在药物术语规范化过程中对药物名称和性味归经的术语进行规范,参考2020版《中华人民共和国药典》。如把“炙甘草”改为“甘草”,“炒苍耳子”改为“苍耳子”,“清半夏”和“法半夏”统一为“半夏”,“蜜紫菀”改为“紫菀”,“炒苦杏仁”改为“苦杏仁”,等等。

2 结果

2.1 用药频率分析 由表1可知,在AR治疗过程中,单味药物以甘草、浙贝母、黄芩、辛夷、白芷、蝉蜕、苍耳子、徐长卿8味药物的出现频率较高,出现频率均大于60%。

表1 李素卿治疗过敏性鼻炎使用中药相对频率表

2.2 药物关联规则分析统计 选出支持度＞80%并且置信度＞50%的两味或三味药的组合,并剔除其中因为顺序不同而重复出现的情况,共计14条,分别为浙贝母和甘草,黄芩和甘草,白芷和苍耳子,黄芩和浙贝母,白芷和甘草,苍耳子和甘草,蝉蜕和甘草,黄芩、浙贝母和甘草,白芷、苍耳子和甘草,徐长卿和甘草,桔梗和甘草,蝉蜕和浙贝母,桔梗和黄芩,黄芩、桔梗和甘草。将关联规则作图(见图1,其中rule X为第X条规则,此计数方法并未删除重复的规则,所以规则数量大于14条),可知用药以甘草为核心,以白芷、苍耳子通窍,桔梗、黄芩、浙贝母祛痰止咳,蝉蜕、徐长卿疏风抗敏。

图1 李素卿治疗过敏性鼻炎使用药物关联规则分析图

2.3 药物社群网络分析 社群网络分析是一种追踪社交个体之间相互关系的分析工具。本研究尝试将该方法用于中药之间关系的分析,从而对组方规律进行研究。本研究采用igraph软件包中spinglass.community方法(自旋玻璃法)进行社群发现并绘制关系图。为了让结果便于解读,仅分析出现频率在40%以上的中药,可以把药物分成两组(见图2)。第1组包括浙贝母、苍耳子、路路通、徐长卿、甘草、白芷、芦根、蝉蜕、辛夷、紫菀、白茅根;第2组包括黄芩、牛蒡子、桔梗、石膏、金银花、前胡、地龙、桑叶、麻黄、苦杏仁、枇杷叶。两组关系相交叉的药物有苍耳子、白芷、辛夷、甘草、黄芩、桔梗、蝉蜕、浙贝母、紫菀、芦根。以上药物由苍耳子散去薄荷加黄芩汤去芍药构成,另以桔梗、浙贝母、紫菀润肺排痰止咳,芦根清热。

图2 李素卿治疗过敏性鼻炎使用药物社群网络图

2.4 药物层次聚类分析 根据聚类分析结果,将生成矩阵时自由度下限设为0.4(意义与药物出现频率＞40%类似),自动聚成两大类,结果与中药社群网络非常类似(见图3)。第1类与社群网络分析的社群1相比缺少紫菀和浙贝母两味药,第2类与社群网络分析的社群2相比缺少麻黄,多出紫菀和浙贝母两味药,其他药物分类结果均一致。根据两类药物的功用得知:第1类用药偏向仅有鼻部症状的普通AR患儿,第2类用药偏向AR伴有咳喘等下呼吸道症状的患儿。如再往下分一层可以发现:路路通、白芷、苍耳子为一组,起到通鼻窍的作用;徐长卿、甘草、白茅根、芦根、蝉蜕、辛夷为一组,起到疏风止痒、解表脱敏的作用;金银花、桑叶、地龙、石膏、前胡、桔梗、牛蒡子为一组,起到清热解表、润肺排痰之功;浙贝母、黄芩、紫菀、枇杷叶、苦杏仁为一组,起到清热化痰、润肺止咳之功。

图3 李素卿治疗过敏性鼻炎使用药物层次聚类图

3 讨论

AR的中医病名为“鼻鼽”“鼽嚏”,其发病外因与风邪关系密切,内因与肺、脾、肾有关[5]。AR缠绵不愈,不仅会引起患儿身体不适,还会导致警觉性和注意力减退,精神疲惫,感情抑郁,间接影响学习、记忆和认知处理速度,严重时会造成患儿心理和社会功能障碍。

汪受传教授认为小儿鼻鼽因肺气虚损,风、寒之邪气引动深藏于体内的伏风,合而发病,治以宣散外邪、内消伏风、通利鼻窍之法,自拟消风宣窍汤(炙麻黄、桂枝、辛夷各3 g,苍耳子、五味子、乌梅、胆南星、地龙各6 g)治疗小儿鼻鼽,效果显著[6]。吴红丽等[7]认为多数AR患儿的病机为风痰蕴肺,应用自拟方(防风、金银花、陈皮、黄芩、白芷、鹅不食草、辛夷、连翘、苍耳子、麻黄、薄荷、胆南星、甘草)以祛风宣窍、清肺化痰法治疗小儿AR风痰蕴肺证,可明显缓解患儿临床症状,减少复发。以上研究用药与本研究显示的用药规律有类似之处。

杨培树等[8]使用苍耳子散加减治疗慢性鼻炎,总有效率为91.03%。黎石放等[9]使用苍耳子散加减(主方:白芷8 g,薄荷5 g,苍耳子12 g,辛夷5 g;合并咽部疼痛者加金银花、玄参等;咯痰流黄涕者加山海螺、山慈菇等;伴厌食、胃纳差者加牡蛎、鸡内金等)治疗小儿AR合并腺样体肥大,结果显示该方能显著缓解AR合并腺样体肥大症状及体征。黄一书[10]采用麻杏石甘汤加味(甘草、炙麻黄各6 g,生石膏18 g,苦杏仁10 g,前胡、桔梗8 g,枇杷叶12 g,黄芩片、地龙10 g)治疗咳嗽变异性哮喘,取得良好的效果。其结果与本研究层次聚类第2类药物组成相似,可见苍耳子散和麻杏石甘汤是治疗AR及哮喘的常用处方。

李素卿教授认为小儿AR多因肺气虚弱、卫表不固引起,由于先天禀赋、病机不同,可出现夹湿、夹热、夹痰症状,可谓“不离于肺,不止于肺”,邪扰肺络证在AR中尤为常见,多用过敏煎合苍耳子散加味治疗[11]。李素卿教授总结治疗AR的规律概括为“一方五法”:以徐长卿、柴胡、乌梅、防风、五味子、蝉蜕、辛夷、白芷、苍耳子、路路通、石榴皮、金荞麦为基本方;肺经风热加桑叶、菊花、桔梗、连翘、黄芩;肝胆郁热加龙胆、泽泻、车前子、黄芩、栀子;肺胃湿热加黄芩、滑石、猪苓、白豆蔻、通草;肺气虚寒加党参、荆芥、细辛、诃子、桔梗;肺脾气虚加黄芪、白术、当归、薏苡仁、砂仁、泽泻。另外,伴有鼻衄(血小板正常)加茜草、紫草、白茅根;大便干燥者加枳实、瓜蒌;大便溏稀者加诃子、芡实;下鼻甲肥大者加玄参、浙贝母、牡蛎、夏枯草软坚散结。

通过关联分析结果可以看出,李素卿教授治疗AR时用药以甘草为主,以白芷、苍耳子通窍,桔梗、黄芩、浙贝母祛痰止咳,蝉蜕、徐长卿疏风抗敏。通过社群网络分析结果可以看出,李素卿教授治疗AR时以苍耳子、辛夷、白芷通鼻窍,黄芩、甘草、浙贝母清热化痰散结,辅以路路通通鼻窍,蝉蜕、徐长卿疏风止痒,白茅根、芦根清热,金银花、桑叶、地龙、石膏清热平喘,前胡、桔梗、紫菀、枇杷叶、苦杏仁润肺排痰止咳。通过层次聚类分析结果可以看出,在治疗仅见上呼吸道症状的患儿时,常以苍耳子散疏风通窍为主方,芦根、白茅根、徐长卿、路路通清热通络,甘草、蝉蜕抗过敏。在治疗兼有咳喘症状的患儿时,以麻杏石甘汤加黄芩、地龙清热平喘为主方,金银花、桑叶、牛蒡子疏风清热,枇杷叶、紫菀、前胡、桔梗、浙贝母止咳化痰。本研究进一步明确揭示了近10年李素卿教授治疗AR的用药规律,对于普通型AR和伴哮喘、咳喘症状AR的患儿,分别以苍耳子散加味及麻杏石甘汤加黄芩、地龙治疗,可取得较好的效果。