心血宁胶囊对伴高同型半胱氨酸水平缺血性卒中患者短期功能预后的影响

吕微，王安心，田雪，张晓丽，许玉园，孟霞

卒中是在全球疾病死因中居于第二位的疾病，同时也是居于中国首位的致死性疾病[1]，其发病率、复发率、致残率和致死率均显著高于其他疾病，已成为全球公共卫生问题[2]。虽然近年来我国卒中防治取得了一定成效，但仍面临巨大挑战[3]。心血管病患者中伴有高Hcy水平者比例占30%～40%[4]，高Hcy水平造成脑血管内皮细胞损伤和功能异常，增加卒中发生风险[5]。因此伴有高Hcy水平的缺血性卒中患者的治疗是目前研究的热点问题之一。中医防治卒中历史悠久，中西医结合治疗在我国已被广泛应用在卒中的临床实践中[6-7]。一项涉及全国48家医院3664例患者的横断面调查显示，约1/3的缺血性卒中患者出院时采用中成药治疗，且药物品种繁多[8]。心血宁胶囊是由葛根、山楂经提取精制而成的一种纯中药制剂，具有活血行气散瘀、兴奋中枢神经系统之功效。有学者对葛根、山楂的有效成分进行研究，发现其均可改善缺血性卒中患者的神经功能[9-11]。但心血宁胶囊对伴有高Hcy水平的缺血性卒中患者功能预后影响的相关研究较少。因此，本研究进一步分析心血宁胶囊对伴有高Hcy水平的缺血性卒中患者短期功能预后的改善效果。

1 对象与方法

1.1 研究设计 本研究数据来源于首都医科大学附属北京天坛医院牵头开展的心血宁胶囊用于缺血性卒中伴高Hcy水平患者的有效性和安全性研究，该研究是一项全国多中心、前瞻性、随机、双盲、对照研究，研究周期为2018年10月30日-2019年12月27日，在全国15家医院共连续入组发病30 d内且伴有高Hcy水平（＞15 μmol/L）的缺血性卒中患者271例，采取区组随机方式将患者分成3组，分别给予心血宁胶囊、叶酸和安慰剂治疗，连续用药治疗3个月。心血宁组给予心血宁胶囊和叶酸片模拟剂治疗（心血宁胶囊0.4克/粒、2粒/次、3次/日，叶酸片模拟剂2片/次、1次/日）；叶酸组给予心血宁胶囊模拟剂和叶酸片治疗（心血宁胶囊模拟剂2粒/次、3次/日，叶酸片0.4毫克/片、2片/次、1次/日）；安慰剂组给予心血宁胶囊模拟剂和叶酸片模拟剂治疗（心血宁胶囊模拟剂2粒/次、3次/日，叶酸片模拟剂2片/次、1次/日）。该研究通过了北京天坛医院医学伦理委员会批准（文件号：AF/02-06.01/06.1），患者或其法定代理人均签署了知情同意书。

1.2 研究人群

1.2.1 入选标准 ①年龄＞18岁；②缺血性卒中患者；③发病后30 d内；④Hcy水平升高（＞15 μmol/L）者；⑤签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①头颅CT或MRI发现有出血或其他病理性脑疾病；②伴有自身免疫性疾病；③维生素B12缺乏引起的巨幼细胞贫血；④胃部肿瘤或伴并发症、严重肝病（丙氨酸氨基转移酶＞正常值上限3倍）、肾脏病[估计肾小球滤过率＜90 mL·min-1·（1.73 m2）-1]、其他恶性肿瘤及酒精中毒疾病等；⑤随机化前1个月有特殊治疗史；⑥随机化前1个月内使用过叶酸或含叶酸的药物；⑦患有严重非心脑血管疾病，预期生存时间＜3个月；⑧妊娠试验阴性但拒绝采取有效避孕措施的育龄期女性；⑨正在接受试验性药物或仪器试验；⑩过去30 d参加过其他临床药物研究；⑪ 因精神疾病、认知或情绪障碍无法理解和（或）服从研究程序和（或）随访；⑫其他研究者认为不适合参加研究的患者。

1.3 数据采集 基线数据和3个月随访数据均由经过统一培训的研究者面对面收集，基线数据主要包括年龄、性别、文化程度、病因分型、NIHSS、既往疾病史、吸烟史、饮酒史、血生化指标（Hcy、总胆红素、血清总蛋白、空腹血糖）；3个月时采集数据为患者mRS评分。

吸烟史包括从不吸烟、偶尔吸烟、目前吸烟和既往吸烟。从不吸烟指从未吸过烟；偶尔吸烟指吸烟，但未达到过平均每天吸烟至少1支，连续吸烟1年以上；目前吸烟指发病前1年内平均每天吸烟至少1支；既往吸烟指一生中曾经达到过平均每天吸烟至少1支，连续吸烟1年以上，但发病前1年已戒烟。

饮酒史包括从不饮酒、偶尔饮酒、目前饮酒和既往饮酒。从不饮酒指从未饮过酒；偶尔饮酒指饮酒，但未达到过每周至少饮酒1次，连续饮酒1年以上；目前饮酒指发病前1年内，每周至少饮酒1次，连续饮酒1年以上；既往饮酒指一生中曾经达到过每周至少饮酒1次，连续饮酒1年以上，但发病前1年已戒酒。

1.4 统计学方法 采用SAS 9.4软件对数据进行分析，所有假设检验采用双侧检验，取α=0.05，以P≤0.05为差异有统计学意义。计量资料若符合正态分布且满足方差齐性，采用进行描述，组间差异比较采用方差分析；不满足正态分布则采用M（P25～P75）进行描述，组间差异比较采用Kruskal-Wallis秩和检验。计数资料采用频数（%）描述，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。患者治疗3个月时功能预后的评价，采用趋势χ2检验。

2 结果

2.1 基线特征 本研究选取完成3个月药物治疗的患者266例，排除未完成3个月访视的患者28例，最终纳入统计分析的患者为238例，患者平均年龄为64.49±12.48岁，女性43例（18.07%）。其中，心血宁组79例，平均年龄为63.01±13.95岁，女性10例（12.66%）；叶酸组86例，平均年龄为64.65±11.87岁，女性19例（22.09%）；安慰剂组73例，平均年龄为65.90±11.44岁，女性14例（19.18%）。基线信息分析结果显示，年龄、性别、文化程度、病因分型、NIHSS、既往疾病史、吸烟史、饮酒史及血生化指标在三组中差异均无统计学意义（表1）。

表1 缺血性卒中伴高Hcy水平患者的基线特征比较

2.2 患者治疗3个月后mRS评分比较 治疗3个月时mRS 0～1分的患者比例，心血宁组为91.14%（72/79），叶酸组为80.23%（69/86），安慰剂组为80.82%（59/73）。3组患者治疗3个月后mRS评分分布见图1。趋势检验结果显示，叶酸组与安慰剂组相比mRS评分没有趋势关系（P=0.89），心血宁组与安慰剂组相比mRS评分有下降趋势（P=0.04），心血宁组与叶酸组相比mRS评分有下降趋势（P=0.03）。

图1 3组患者治疗3个月后mRS评分分布

3 讨论

伴高Hcy水平的缺血性卒中患者通常有感觉障碍、失语、偏瘫、偏盲等症状，具有较高的致死率和致残率[12]，严重危害患者生命健康及生活质量，故研究伴有高Hcy水平的缺血性卒中患者的功能预后至关重要。本研究采用随机、双盲、对照方法开展研究，结果显示对于伴有高Hcy水平的缺血性卒中患者，相比于使用安慰剂或叶酸，使用心血宁胶囊治疗可能能够改善患者3个月功能预后。

心血宁胶囊是我国自行研制开发的独家中成药，依据中医学理论，总结多年来治疗心脑血管疾病的经验及方剂，经现代医学检验及筛选后，重新配伍科学组方而成，是由葛根、山楂经提取精制而成的一种纯中药制剂，具有活血化瘀、通络止痛之功效，用于心脉瘀阻、瘀阻脑络引起的胸痹、眩晕，以及冠心病、高血压、心绞痛、高脂血症等见上述证候者[13-15]。前期有学者对葛根素和山楂进行了相关研究发现，葛根素可有效改善缺血性卒中患者的神经功能[10-11]。于心洋等[16]研究发现，葛根素能改善缺血性卒中模型大鼠的神经功能，减轻神经细胞损伤，其作用机制可能与调节Wnt/β-catenin信号通路有关。另有研究发现，山楂叶总黄酮具有抗氧化、降血脂、抑制细胞凋亡及胶质瘢痕形成的作用[17-18]，对慢性脑缺血大鼠的学习记忆功能具有明显的改善作用。赵蕾等[19]学者发现，山楂叶总黄酮联合西药治疗急性脑梗死，可减轻脑缺血造成的脑组织损伤，具有较好的脑神经保护作用。

本随机对照研究结果显示，对于伴有高Hcy水平的缺血性卒中患者，使用心血宁胶囊治疗可能能够改善患者3个月功能预后，为心血宁胶囊在这部分患者中的使用提供一定的证据支撑。本研究也具有一定局限性，本研究中的样本量较小，采用χ2检验可能会产生阴性结果，故后续需要在更大样本人群中加以验证和推广。

【点睛】对于伴高Hcy水平的缺血性卒中患者，相比于使用安慰剂或叶酸，使用心血宁胶囊治疗可能改善患者3个月功能预后。