青年颅内动脉狭窄合并维生素B12缺乏相关的偏侧不自主运动1例报道

司倩倩，李明利，柳青，徐蔚海

1 病例介绍

患者男性，20岁，大学在校学生，未婚。主诉“发作性右侧肢体抖动2年余”于2020年8月14日入院。2018年5月某日患者卧床休息时突然出现右侧肢体抖动，不受控制，持续数秒，不伴肢体无力麻木、视物模糊、言语不清，无意识丧失，发作后无不适。此后反复出现上述发作性右侧肢体抖动，每次幅度、持续时间不一，最短持续10 s，最长持续2 h，数天1次（入院前4个月发作15次）。发作与姿势位置无关，无明确诱因，睡眠中无发作。发作间期神经科查体正常。期间外院住院治疗，头颅常规MRI检查未见异常，头颈CTA示：左侧大脑前动脉A1段、左侧大脑中动脉M1段狭窄。出院时考虑TIA、颅内血管狭窄（血管炎可能），予泼尼松抗炎、抗血小板聚集、调脂药物口服，治疗3个月无好转。为求进一步诊治，就诊于北京协和医院神经科。

既往史：哮喘病史（近8年未发作），唇腭裂术后10余年，有碘对比剂过敏史。否认高血压、糖尿病、高血脂、烟酒史。否认毒物接触史。自幼不喜食蛋肉（身高183 cm，体重76 kg）。否认家族史：父母及一姐姐和一弟弟均体健。

体格检查：（发作间期）心肺腹查体未见异常。神经科查体：神清语利，颅神经反射检查未见异常。四肢肌力5级，肌张力正常。感觉、共济查体未见异常。病理征未引出。行走步态正常。认知筛查：MMSE 26分，MoCA 23分；精神行为筛查：医院焦虑抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）评估焦虑8分，抑郁0分。

外院辅助检查：

血指标（2020-05-08）：血常规、肝肾功能、电解质、凝血指标、Hcy、糖化血红蛋白、甲状腺功能、感染8项均未见异常，铜蓝蛋白、抗链球菌溶血素O试验、类风湿因子、CRP、抗核抗体谱、核周型和细胞质型抗中性粒细胞胞质抗体、抗心磷脂抗体、免疫球蛋白、补体、抗肾小球基底膜抗体等测定均正常；腰椎穿刺（2020-05-13）：常规、生化、感染指标未见异常；视频脑电监测（2020-05-08）：未抓到临床发作，发作间期无痫样放电；超声心动图（2020-05-09）未见异常。头颅常规MRI（2020-05-09）未见明显结构异常；头颈CTA（2020-05-09）显示左侧大脑前动脉A1段、左侧大脑中动脉M1段狭窄。

入院诊断：

发作性右侧肢体抖动原因待查

Limb-shaking综合征可能

颅内血管狭窄

诊疗经过：此病例为青年颅内血管狭窄患者，入院前未发现脑血管病危险因素。入院后复查（2020-08-14）：血常规、肝肾功能、血脂、糖化血红蛋白、甲状腺功能、血管炎抗体谱、抗核抗体谱等未见明显异常，Hcy水平稍高（22.1 μmol/L，正常参考值0～15 μmol/L，外院2020年5月8日结果：15.06 μmol/L），维生素B12缺乏（115 pg/mL，正常参考值180～914 pg/mL，外院未测），叶酸正常范围内（5.6 ng/mL）。复查脑电图（2020-08-15）：未见明显异常；头颅常规MRI（2020-09-02）：未见明显结构异常（图1）；完善血管壁MRI（2020-09-08）：左侧大脑前动脉A1段、左侧大脑中动脉M1段管壁轻度增厚，局部明显强化，管腔狭窄，考虑炎症改变可能（图2A～C），ASL示左侧基底节区灌注略减低（图2D）。

图1 头颅常规MRI检查结果

考虑血管炎诊断证据不充分，予停用激素治疗；已规范抗血小板聚集+他汀类药物调脂治疗3个月，症状无好转，亦无高血脂等动脉粥样硬化基础病史，予以停用抗血小板和他汀类药物；因患者饮食为近素食状态，筛查发现维生素B12缺乏，Hcy水平稍高，加用B族维生素治疗（2020年9月10日起甲钴胺0.5 mg 3次/日、叶酸5 mg 3次/日、维生素B610 mg 1次/日口服至今；2021年5月7日查维生素B12水平仍偏低：126 pg/mL，后加用甲钴胺0.5 mg 1次/日肌内注射，2022年3月14日停用）。发作性右侧肢体不自主运动逐渐好转，平均发作持续时间逐渐缩短，发作频率逐渐减少，治疗后约5个月（2021-02-02）至今未再发作。期间，复查血指标（末次2021-12-21）：维生素B12206 pg/mL，Hcy 13.2 μmol/L；复查血管壁MRI（2021-06-22）：左侧大脑前动脉A1段、左侧大脑中动脉M1段管壁强化程度较前减轻，管腔狭窄程度较前变化不大（图2E～G），ASL示左侧基底节区灌注较前略改善（图2H）；复查血管壁MRI（2021-12-21）：左侧大脑前动脉A1段、左侧大脑中动脉M1段管壁强化似较前明显，管腔狭窄程度较前变化不大（图2I～K），ASL示左侧基底节区灌注大致同前（图2L）。完善全外显子基因检测（2022-01-07）：RNF213：p.R4810K杂合变异（母源）（图3），患者母亲颅内血管检查未发现狭窄。

图2 头颅MRA+HR-MRI+ASL检查结果

图3 全外显子基因检测结果

最终诊断：

维生素B12缺乏相关不自主运动可能

颅内血管狭窄

高同型半胱氨酸血症

2 讨论

本例青年患者发作性右侧肢体抖动，病因筛查发现颅内左侧大脑前动脉A1段、左侧大脑中动脉M1段显著狭窄，伴左侧基底节区灌注略减低，合并维生素B12水平减低。在规范抗血小板聚集+他汀类药物降脂治疗3个月仍无改善的情况下，仅补充维生素B12等B族维生素治疗，症状逐渐改善至完全消失，考虑偏侧不自主运动表现的机制为两种因素共同参与，即血管狭窄、灌注不足基础上，合并维生素B12缺乏对血管内皮功能和能量代谢的影响。

本例病例影像学检查提示存在颅内血管重度狭窄是出现偏侧不自主运动表现的基础原因。关于青年颅内血管狭窄的病因，此例患者无传统高血压、高血脂、糖尿病等脑血管病危险因素，实验室检查仅发现维生素B12缺乏和血Hcy水平偏高。虽然高Hcy是动脉粥样硬化性疾病的独立危险因素，但此患者Hcy水平升高不多，且外院3个月前筛查正常，单一因素不太好解释青年颅内血管重度狭窄。基于此，笔者团队送检了基因检测，发现此患者存在RNF213（p.R4810K）杂合变异。虽然携带了相同杂合变异的患者母亲并没有颅内血管异常，但既往研究证实p.R4810K突变是亚洲人群与烟雾病相关的最易感基因[1-2]，并且显著增加大动脉粥样硬化风险[3]。p.R4810K突变与内皮细胞功能障碍、平滑肌细胞功能障碍以及止血异常等有关[4]。结合以上，考虑本病例颅内动脉狭窄与遗传因素相关。颅内动脉狭窄与此患者的肢体抖动有无直接关联？国内报道颅内动脉狭窄占肢体颤抖（Limb-shaking）综合征病因的65%[5]，但发作多与体位变化明显相关，症状持续时间一般为数秒或数分钟，本例患者与上述血管狭窄所致Limb-shaking综合征的典型表现有差别，包括持续时间过长（达2 h），且与活动状态无关；同时，复查影像学并未发现血管狭窄有所恢复，也不曾进行补液等改善灌注治疗，这与患者临床症状的好转并不匹配。但是，左侧大脑中动脉狭窄加重了左侧基底节区低灌注，可能是此患者右侧偏侧症状的基础。

维生素B12缺乏患者可以出现不自主运动。维生素B12缺乏引起的神经系统损害，最常见的部位是周围神经、脊髓后侧索，即导致脊髓亚急性联合变性[6]。但是，维生素B12缺乏还可以引起舞蹈症、肌阵挛、震颤、帕金森样症状、肌张力障碍等多种形式的不自主运动，临床上较为罕见，通常不易早期识别和诊断[7]。因维生素B12缺乏相关的不自主运动对维生素B12疗效显著，早期诊断和用药，可以完全逆转症状，逐渐得到部分关注[8-10]。截至目前，成人发病的维生素B12缺乏相关的不自主运动仅有10余例的个案报道，国内尚缺乏相关发现[11-12]。成人发病的维生素B12缺乏相关的不自主运动发病年龄为31～87岁，病程10 d至5年，临床表现以舞蹈症最多见，可以单发，也可以出现肌阵挛、震颤、眼睑痉挛、帕金森样症状等多种表现，大部分患者血维生素B12水平减低，少数可正常，维生素B12治疗后最短3 d症状消失，最长2年症状改善，改善速度和程度与病程相关[11-12]。

维生素B12缺乏导致不自主运动与内皮功能损伤及基底节区能量代谢异常相关，但机制仍不明确。维生素B12缺乏主要通过升高Hcy水平介导内皮功能障碍和动脉粥样硬化[13-14]。高同型半胱氨酸血症与活性氧的增加、NO的生物利用度降低以及炎症级联反应有关，从而引起内皮功能障碍。此外，高同型半胱氨酸血症还会引起神经毒性和炎症活动，并通过组织因子表达的作用影响凝血。总之，高同型半胱氨酸血症由于其神经毒性作用及其直接或间接的血管和内皮诱导的促炎作用在动脉粥样硬化形成中具有致病作用[15]，已知高同型半胱氨酸血症可以使纹状体动脉发生粥样硬化[12]。此外，Hcy及其代谢产物浓度增高，能够激活N-甲基-D-天冬氨酸受体，通过丘脑皮质环路兴奋基底神经节，引起肌张力障碍[11，16]。同时，维生素B12水平降低可导致神经毒性的甲基四氢叶酸和甲基丙戊二酸水平升高[11]。甲基四氢叶酸的积累会产生类似于亨廷顿病的神经元损伤[11]。高甲基丙戊二酸可以通过干扰线粒体供氧而影响基底节能量代谢[17]。以上途径均可造成基底节区能量代谢受损，而基底节区如苍白球等结构对能量代谢需求又较高，对能量代谢的敏感性增加。已有研究证实，在维生素B12缺乏相关的不自主运动患者中，影像学出现双侧苍白球病变，磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）提示乳酸峰升高、N-乙酰天门冬氨酸峰（N-acetyl aspartate peak，NAA-peak）下降，且维生素B12治疗后明显改善[17]。本例患者虽然并未出现基底节区病变，也不曾完善相关代谢检查，但脑血流显示左侧基底节区经过维生素B12补充治疗后灌注改善，与临床症状好转平行，支持维生素B12缺乏在偏侧不自主运动中起到关键作用的结论。

综上，笔者认为双重因素作用导致本例患者出现偏侧不自主运动表现。RNF213基因的p.R4810K杂合变异增加了此例青年颅内血管狭窄患者遗传易感基础，形成了颅内血管狭

窄和低灌注表现；而维生素B12缺乏加重了对血管内皮和基底节区能量代谢的打击，最终引起了偏侧肢体的不自主运动。本病例提示，积极纠正代谢性因素，对低灌注相关异常改变有明确的治疗作用，但其具体机制仍需要进一步明确。

点评专家：田成林 主任医师，教授，硕士研究生导师

E-mail：tianchenglin719@aliyun.com

工作单位：中国人民解放军总医院第一医学中心

主要研究方向：脑血管病

出诊时间：周二下午、周四上午

专家点评：

本例患者为20岁青年，因偏侧发作性肢体抖动就诊，筛查发现左侧前循环颅内血管显著狭窄。无常规脑血管病危险因素和家族史。进一步检查发现维生素B12水平减低，RNF213基因杂合变异。发作性肢体抖动经补充维生素B12治疗后完全缓解。尽管尚不能直接证明维生素B12缺乏参与不自主运动的发生机制，但患者对治疗的反应提示RNF213基因杂合变异可能是此例患者脑血管狭窄和偏侧不自主运动的遗传易感基础，维生素B12缺乏促进了不自主运动的发生。本例为国内第一例报道的维生素B12缺乏相关的不自主运动，且维生素B12疗效显著，为少见病因的不自主运动提供了诊治思路，丰富了读者对于不自主运动少见病因的认识，也拓展了维生素B12缺乏的疾病表现谱，对临床工作具有较好的参考价值。