IL-6和动脉粥样硬化性缺血性卒中的关系研究进展

龚宇田，黎洁洁

缺血性卒中被认为是一种病因复杂的综合征，其中动脉粥样硬化是主要病因之一[1]。动脉粥样硬化是动脉壁上沉积的一层包括胆固醇结晶在内的粥样物质。研究表明许多炎症细胞及炎症因子参与了动脉粥样硬化的发生发展，动脉粥样硬化本质上被认为是一种慢性炎症性疾病[2]。许多脑血管病危险因素，包括高血脂、高血压、糖尿病、肥胖、吸烟等，通过启动炎症反应促进了动脉粥样硬化的发生发展，最后导致缺血性卒中的发生。IL-6作为炎症因子，参与了动脉粥样硬化的发生发展，且在缺血性卒中发生中起了重要的作用，被认为是潜在的预防心脑血管疾病的靶点。

1 IL-6导致动脉粥样硬化的机制

动脉粥样硬化病变主要表现为动脉血管内皮和平滑肌细胞受损，继而引起继发性细胞过度反应，这种细胞反应的机制以及表现形式与炎症反应类似。IL-6的表达调控遵循转录机制，在血管内皮组织损伤时，IL-6瞬时表达增加，激活级联免疫防御机制，IL-6与跨膜受体IL-6R结合组成复合体，该复合体再与膜糖蛋白130（glycoprotein 130，gp130）结合形成同源二聚体，激活细胞内的信号转导通路，包括Janus激酶-信号转导子与转录激活子（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）以及丝裂原激活蛋白激酶（mitogen activation protein kinase，MAPK）通路[3]。其中，JAK1-STAT3通路是细胞因子IL-6家族的主要信号通路，影响一系列维持正常生命活动的基本功能。IL-6的多种靶基因的转录是由转录因子STAT3激活引起的，STAT3的激活也刺激了编码细胞因子信号抑制因子通路的快速激活和失活以维持人体内正常的炎症反应和抗炎反应的平衡。然而，在动脉粥样硬化中IL-6的激活未能及时终止，因此导致疾病的不断恶化[4]。

从细胞学角度看，单核巨噬细胞和内皮细胞是动脉粥样斑块的重要细胞成分。Miyaura等[5]通过研究发现IL-6在抑制髓系白血病M1细胞增殖的同时还具有诱导其分化为巨噬细胞的作用。而Minami等[6]的研究通过对比野生型小鼠和STAT3变异型小鼠M1系细胞在IL-6培养下的分裂分化情况，发现这一作用是通过JAK1-STAT3通路实现的。巨噬细胞被IL-6激活后会分泌单核细胞趋化蛋白（monocyte chemotactic protein，MCP），将单核细胞募集到内皮下参与斑块形成[7]。IL-6诱导巨噬细胞表面表达低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR），促进巨噬细胞摄取低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL），加速脂质沉积并促进泡沫细胞形成[8]。IL-6会引起巨噬细胞中细胞黏附分子CD44的高表达，正反馈促进巨噬细胞分泌IL-6，进而加剧动脉粥样硬化的进展[9]。研究表明，IL-6同样可诱导血管内皮细胞产生炎症反应[10]。IL-6与可溶性IL-6受体（soluble IL-6 receptor，sIL-6R）刺激内皮细胞使血管内皮-钙黏蛋白发生磷酸化。而血管内皮钙黏蛋白是介导相邻的同源细胞结合黏附的重要结构蛋白，其分解会导致血管损伤。与此同时，IL-6可增加血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的产生。VEGF的增加和血管内皮钙黏蛋白的磷酸化会产生强烈的血管通透效应，从而继续促进炎症反应的发生，进而导致在血管内形成动脉粥样硬化斑块。

2 IL-6与动脉粥样硬化性缺血性卒中的关系

动脉粥样硬化是缺血性卒中的一个主要病因，在缺血性卒中的发生发展中，IL-6同样发挥了重要作用。IL-6主要由血管内皮细胞、成纤维细胞、单核巨噬细胞、Th2细胞产生，通过与信号转导蛋白gp130与特异性的IL-6R相结合，激活该信号通路的CRP等下游介质，进而在免疫调节和炎症反应中发挥重要作用。具体机制：①启动活化B细胞的增殖分裂，产生抗体；②诱导T细胞增殖分化及细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes，CTL）活化；③刺激肝细胞生成急性期蛋白，参与炎症反应。有研究表明T细胞参与了动脉粥样硬化斑块的形成和生长[11]，因此，IL-6可能直接或间接地参与了缺血性卒中动脉粥样硬化的发生发展。

Gredal等[12]通过自发性卒中动物模型，发现自发性缺血性卒中家犬血浆和脑脊液中的IL-6水平显著高于健康对照犬（P=0.04）。Song等[13]研究比较缺血性卒中患者和健康对照者的血浆IL-6水平，发现卒中患者IL-6水平明显高于健康对照者。为了探究缺血性卒中患者体内IL-6水平在卒中发病后的变化，Acalovschi等[14]测定了48例急性缺血性卒中患者发病后不同时间点血浆IL-6、sIL-6、可溶性gp130（soluble gp130，sgp130）水平，发现卒中后患者血浆IL-6水平显著升高，同时sgp130水平短暂降低，且这种变化存在遗传相关性。Waje-Andreassen等[15]则测定了11例缺血性卒中患者发病后长达1年的血IL-6水平的变化，发现卒中发病后患者血IL-6水平明显升高，与卒中病变体积呈正相关。Smith等[16]一项小样本的前瞻性研究证实，血浆IL-6峰值水平与缺血性卒中发病3个月基于CT评估的梗死体积和mRS评分呈显著正相关。而在另一项入组轻中度卒中（NIHSS≤15分）患者的研究中，并没有发现IL-6水平和卒中严重程度相关[17]。提示IL-6水平和卒中严重程度的相关性可能在病灶更大、病情更重的患者中更为明显。

除了病情严重程度、功能预后，早期的许多流行病学研究还发现IL-6和动脉粥样硬化性疾病的发生、预后存在相关性，且独立于传统危险因素[18-19]。在缺血性卒中方面，Chen等[20]从基因层面分析IL-6rs1800795基因多态性与缺血性卒中易感性的关系，发现IL-6rs1800795的多态性与亚洲人种缺血性卒中的易感性有显著的相关性。新近的动脉粥样硬化多种族研究（multi-ethnic study of atherosclerosis，MESA）亚组研究纳入6617例受试者，发现在校正传统危险因素、hs-CRP等其他炎症因子及他汀药物的使用后，IL-6仍然与卒中发生存在显著相关性，而且这种相关性比IL-6和冠心病之间的关系更明显[21]。另一项卒中地理和种族差异研究（reasons for geographic and racial differences in stroke，REGARDS）纳入3万余例受试者，随访5.4年，采用巢式病例对照研究的方式检测IL-6、IL-8、IL-10水平，并分析其与首发卒中之间的关系，结果发现IL-6水平升高会明显增加卒中发生风险，同时IL-6与卒中发生的关系独立于传统的风险因素[22]。

有学者试图进一步探索IL-6和动脉粥样硬化性疾病之间是否为因果关系。2012年，研究对125 222例受试者进行分析，结果发现，IL-6R（rs2228145）与冠心病常见危险因素包括高血脂、高血压、肥胖、高血糖和吸烟无关；但与IL-6、CRP、纤维蛋白原蛋白表达水平相关，同时与冠心病发病风险相关[23]，表明IL-6R通路和冠心病存在因果关系，即IL-6R是冠心病的致病因素。同年发布的另一项研究结果采用孟德尔随机化原理，再次证实IL-6R通路和冠心病的发生存在因果关系[24]。

靶向IL-6通路的临床试验陆续开展。2017年的随机、双盲、安慰剂对照研究——卡那单抗抗炎性血栓形成结果研究（canakinumab antiinflammatory thrombosis outcomes study，CANTOS）[25]，针对IL-6的上游IL-1β作为治疗靶点，发现IL-1β特异性靶向制剂卡那单抗能降低心肌梗死后15%的主要不良心血管事件，而这种治疗的有效性与IL-6、CRP水平的下降相关。另一项随机、双盲、安慰剂对照研究——降低心血管炎症试验（cardiovascular inflammation reduction trial，CIRT）并未发现甲氨蝶呤对心血管事件的保护作用，同时不能降低IL-6或CRP水平[26]，间接表明了IL-6通路在动脉粥样硬化性疾病中的靶点治疗意义。

秋水仙碱是另一个临床中常用的非特异性抗炎药物，其药理作用被认为和拮抗IL-6的上游炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）有关。早期的秋水仙碱在慢性冠心病患者中的作用研究（low dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease，LoDoCo）发现服用小剂量秋水仙碱进行抗炎治疗可以降低动脉粥样硬化风险事件的发生率（5.3%vs. 16%）[27]。之后进行的随机、双盲、安慰剂对照试验——秋水仙碱心血管结局试验（colchicine cardiovascular outcomes trial，COLCOT），沿用了小剂量秋水仙碱的治疗方案，结果显示秋水仙碱组的主要终点事件发生率为5.5%，而安慰剂组发生率为7%（HR0.77，95%CI0.61～0.96），研究表明小剂量秋水仙碱可降低心肌梗死患者缺血性心血管事件风险[28]。虽然如此，阻断IL-6对缺血性卒中的治疗意义尚不清楚，目前正在进行的Ⅲ期临床试验秋水仙碱预防非心源性卒中血管炎症研究（colchicine for prevention of vascular inflammation in non-cardioembolic stroke，CONVINCE）[29]，或能为这一问题提供答案。

综上，流行病学、分子生物学证据表明IL-6影响了缺血性卒中的发生、发展及预后。IL-6是否可成为缺血性卒中治疗的新靶点，仍有待更进一步的临床研究提供证据。此外，与欧美人群不同，亚洲人群更容易发生颅内动脉粥样硬化，这一生理解剖的不同是否对IL-6对缺血性卒中的治疗作用产生影响，仍需要进一步研究探索。

【点睛】结合近来报道的干预IL-6通路具有预防心血管疾病复发的作用，本综述通过总结IL-6在缺血性卒中发生、发展和预后中的作用，为缺血性卒中治疗新靶点的筛选提供证据。