绝经激素治疗与卒中相关性的meta分析

曹雨停，范文娟，王春雪，陈瑛

随着社会发展和医疗技术的进步，人们的预期寿命延长，妇女将有1/3的生命历程是在绝经后度过的。围绝经期综合征（menopausal syndrome，MPS）指妇女绝经前后因性激素波动或减少所致的一系列躯体及精神心理症状，好发于45～55岁的妇女。绝经激素治疗是治疗绝经相关症状以及预防相关疾病最有效的方法。

自20世纪40年代激素治疗被首次提出以来，相关的风险与益处使其经历了几次大起大落。在之前的基础实验及临床试验中，观察到了激素治疗对于血脂改善、骨质疏松的预防以及对心脑血管疾病的保护作用[1]。在卒中动物模型中，雌激素治疗展现出的绝对益处使得人们一度使用绝经激素治疗来预防心脑血管疾病事件的发生[2]。然而，21世纪初的妇女健康倡议试验（women’s health initiative，WHI）打破了人们在激素治疗对于心脑血管获益上的传统看法[3]，人们开始重新审视绝经激素治疗的益处和风险，尤其是对卒中的影响至今仍存在争议。

1 资料与方法

1.1 数据来源 检索时限为建库至2 0 2 2年1月5日，使用以下检索策略在P ubMe d、Cochrane Library、Embase数据库进行文献检索。设置的检索策略如下：（“estrogen therapy”OR“hormone replacement therapy”OR“hormone therapy”OR “menopausal hormone therapy”）AND（“cerebrovascular disorder”OR“stroke” OR“strokes”）。

1.2 文献入排标准 纳入标准：健康绝经后女性采取口服绝经激素治疗的随机对照试验和绝经后女性采取绝经激素治疗的观察性研究。

排除标准：①针对某一特殊人群（冠心病、心房颤动等疾病）开展的随机对照试验或观察性研究；②重复数据的试验；③无对照组的研究；④无卒中相关详细结局的研究；⑤动物实验。

1.3 数据的提取 两位作者根据文献的标题与摘要对检索的所有文献进行独立查阅与评估。对于存在不确定和争议的文献，及时沟通并与本文的通信作者进行商量，并做出最终决定。从试验中提取的数据如下：纳入研究发表的年份、第一作者；研究人群的年龄（年龄范围或平均年龄）、样本量、激素治疗方案、剂量和方式、绝经期激素治疗的持续时间或随访时间；结局，包括缺血性卒中、出血性卒中以及其他类型的卒中。

1.4 质量评估 根据Cochrane风险偏倚评估工具评估随机对照试验的质量，使用纽卡斯尔-渥太华量表评估观察性研究的质量。

1.5 结局终点 在观察性研究中，排除了既往使用激素治疗的人群，将目前使用绝经激素治疗的人群与从未使用过绝经激素治疗的人群进行比较。两项meta分析主要的结局终点是试验结束或是随访结束时卒中发病情况。

1.6 统计学方法 所有的统计分析采用Stata 17和RevMan 5.3软件完成。在meta分析中使用Q检验和I2检验对研究的异质性进行分析。若Q检验的P＞0.1且I2检验中I2＜50%表示无异质性，采用固定效应模型（Mantel-Haenszel方法）分析，反之使用随机效应模型（DerSimonian-Laird方法）分析。使用RR和95%CI比较激素治疗组与对照组卒中发生情况，评估绝经激素治疗与卒中之间的关系。如果95%CI包括1则无统计学意义，反之具有统计学含义。其中RR＞1表示激素治疗组发生卒中的风险高于对照组，若RR＜1则相反。敏感性分析衡量文献的质量和判断异质性的来源，评估meta分析合并结果的稳健性，采用Stata 17软件将各组中的试验逐一剔除，比较剔除某一研究后的效应量与剔除前的差异。使用漏斗图、Egger检验和Begg检验来检测发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果 通过上述的关键词在PubMed、Cochrane Library、Embase进行检索，并通过阅读文献方式获得相关文献共计2424篇，最终筛选出符合入选标准的随机对照试验7篇，观察性研究4篇。筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究（随机对照试验）的meta分析结果

2.2.1 一般特征 本研究纳入7项随机对照试验[3-9]，一般特征如表1所示。Angerer等[4]、PEPI研究[5]、Schierbeck等[6]和Veerus等[7]的4项研究均表明绝经激素治疗与卒中之间无明显相关性。在Anderson等[3]、Rossouw等[8]和Cummings等[9]的3项研究中，试验对象的平均年龄均超过60岁，相对应的绝经年限均超过10年，绝经激素治疗组与对照组发生卒中的HR＞1且具有统计学意义，表明绝经激素治疗会增加卒中事件的发生。

表1 健康绝经后女性进行激素治疗随机对照试验meta分析中的各项研究一般特征和卒中相关结局

2.2.2 卒中事件 接受绝经激素治疗的18 337例健康女性中共有332例（1.81%）发生卒中，对照组17 439例中共有234例（1.34%）发生卒中。各随机对照试验之间没有显著的异质性[Q（6）=3.98；P=0.68；I2=0]，采取固定效应模型。meta分析显示接受绝经激素治疗的健康女性发生卒中事件的风险更高（RR1.40，95%CI1.19～1.65）（图2）。

图2 健康的绝经后女性进行激素治疗随机对照试验meta分析的森林图

2.2.3 敏感性分析 绝经激素治疗随机对照试验meta分析的敏感性分析结果显示，合并后的方向和幅度并没有因排除某项研究而发生显著变化（图3），证明了分析的可靠性。

图3 健康的绝经后女性进行激素治疗随机对照试验meta分析的敏感性分析

2.2.4 发表偏倚分析 漏斗图基本对称（图4），无明显的发表偏倚。使用Egger检验和Begg检验进行校对，在Egger检验中P=0.83，在Begg检验P=1，两者P＞0.05，提示无明显的发表偏倚。

图4 健康的绝经后女性进行激素治疗随机对照试验meta分析的漏斗图

2.2.5 质量评价 根据Cochrane手册质量评价标准对所有绝经激素治疗随机对照试验进行质量评估，其中3项研究为低偏倚风险，2项研究为中偏倚风险，2项研究为高偏倚风险（图5）。

图5 健康的绝经后女性进行激素治疗随机对照试验meta分析的偏倚风险总结图

2.3 纳入研究（观察性研究）的meta分析结果

2.3.1 一般特征 研究共纳入4篇观察性研究[10-13]，一般特征如表2所示。

表2 绝经后女性进行激素治疗观察性研究meta分析中各研究的一般特征和卒中相关结局

2.3.2 卒中事件及敏感性分析 将4项绝经激素治疗的观察性研究进行汇总分析，发现存在严重的异质性[Q（3）=31.67，P＜0.01，I2=90.53%]（图6）。进行敏感性分析时发现在剔除Prentice等[12]妇女健康倡议的观察性研究之后，异质性结果为[Q（2）=1.27，P=0.53，I2=0]，与之前的研究相比，异质性出现了显著的变化。综合考虑，以上4项观察性研究的meta分析的重度异质性来源于Prentice等[12]的研究（图7）。剔除Prentice等[12]的研究后，meta分析纳入了3项研究，167 770例健康女性中共有1425（0.84%）例发生卒中。接受绝经激素治疗的61 117例健康女性中共有513例（0.84%）发生卒中，对照组106 653例中共有912例（0.86%）发生卒中。绝经激素治疗组与对照组之间差异无统计学意义（RR0.96，95%CI0.86～1.07）（图8）。

图6 绝经后女性进行激素治疗观察性研究meta分析的森林图

图7 绝经后女性进行激素治疗观察性研究meta分析的敏感性分析

图8 绝经后女性进行激素治疗观察性研究meta分析的森林图（剔除Prentice等[12]的妇女健康倡议研究后）

2.3.3 发表偏倚 由于纳入的绝经后女性进行激素治疗的观察性研究太少，因此未使用漏斗图、Egger检验和Begg检验来评估发表偏倚。

2.3.4 观察性研究的质量评价 在观察性研究中使用纽卡斯尔-渥太华量表对其进行质量评价，Grodstein等[10]研究和Løkkegaard等[13]研究在暴露组的代表性、暴露因素的确定方法和确定研究起始尚无要观察的结局指标方面均不得分，此外，在设计和统计分析时考虑暴露组和未暴露组的可比性方面Løkkegaard等[13]研究多得1分，最后Grodstein等[10]研究和Løkkegaard等[13]研究分别获得5分和6分。Weiner等[11]研究和Prentice等[12]研究在确定研究起始尚无要观察的结局指标方面均不得分，两项研究最后均获得8分。4项研究质量均较高。

3 讨论

流行病学数据表明，在50岁以前，卒中的发病率存在明显的性别差异，男性卒中患者显著多于女性，而50岁以后卒中发病率无明显的性别差异。研究认为产生这种变化的原因是大部分女性在50岁以后处于绝经状态，体内的雌激素水平锐减，女性失去了雌激素的保护作用。

在之前的研究中观察到绝经激素治疗可以降低血液中的TC、TG、LDL-C水平，升高HDL-C的水平，且与激素剂量和激素给药方式存在相关性，剂量越大对血脂影响越大，口服激素治疗优于经皮激素治疗[14-15]。CRP是急性心脑血管事件发生的一个重要的独立危险因素。绝经激素治疗与女性代谢综合征的meta分析显示，绝经后激素治疗显著升高血液CRP水平，同样存在剂量依赖性[16]；该分析还表明绝经激素治疗可以降低血液中的纤维蛋白原及纤溶酶原激活物抑制剂-1水平，此效应仅存在于口服激素治疗组[16]。绝经激素治疗会升高绝经后女性D-二聚体和纤溶酶原浓度并降低抗凝血酶浓度，促进凝血系统及纤溶系统的激活[17]。动物实验证实脑血管中存在雌激素受体-α（estrogen receptor-α，ER-α），雌性小鼠切除卵巢后ER-α水平明显下降，补充雌激素后ER-α水平显著上升，并减少蛋白酶体对其的降解[18]。雌激素可以通过经典的ER-α诱导的基因转录激活NO合酶的生成，从而进一步生成和释放NO，或是通过非基因途径直接促成NO的快速生成与释放，从而扩张血管以及抑制单核细胞黏附、平滑肌细胞增殖和血小板聚集[18-19]。在脑缺血模型的动物实验中，雌激素均可以通过激活Akt及其下游靶点Bad减少神经元细胞的死亡来发挥神经保护作用[20]。在发生缺血性损伤之后，雌激素可以直接、快速地使神经胶质细胞内钙离子发生瞬变和振荡，调节其激活细胞的能力以及产生营养因子的能力，进而发生神经保护作用[21-23]。

一项平均年龄为73岁的绝经激素治疗的前瞻性观察性研究中，激素治疗组的卒中发病率较对照组降低47%（RR0.53，95%CI0.70～0.91）。在校正了卒中病史、冠心病病史、高血压、肥胖、饮酒和吸烟等常见诱发卒中的危险因素后，激素治疗的保护作用仍然存在[24]。女性雌激素卒中试验（women’s estrogen for stroke trial，WEST）和心脏与雌孕激素治疗的随机对照试验（heart and estrogenprogestin replacement study，HERS），均表明绝经激素治疗与非致死性卒中和致死性卒中之间无明显的相关性。在有卒中病史及心脏病病史的绝经后女性中，绝经激素治疗不能提供所谓的保护作用[25-26]。妇女健康倡议研究显示，无论是在子宫切除术后的女性中还是在具有完整子宫的女性中，绝经激素治疗非但没有减少卒中事件的发生，反而使其增加了[3，8]。

随机对照试验的meta分析结果提示健康女性进行绝经激素治疗时增加卒中的发生。近年来绝经领域专家提出了“窗口”学说，即在绝经早期（绝经10年内或是＜60岁）进行激素治疗可以获得雌激素对于心血管和神经等各种保护作用，而绝经晚期激素治疗增加静脉血栓栓塞性疾病、缺血性卒中、痴呆等风险。需要注意的是，随机对照试验的meta分析中大多数试验对象的平均年龄超过60岁，绝经年限超过10年，因此在年龄60岁以上的健康绝经后女性进行激素替代治疗可能会增加卒中事件的发生，间接证实了“窗口”学说。这在基础实验中得到佐证，动物实验发现，对3个月月龄和10个月月龄的大鼠进行雌激素治疗，可以观察到雌激素的神经保护作用，对24个月月龄的大鼠进行雌激素治疗时非但没有出现之前的神经保护作用，反而出现了更差的神经功能结局以及更高的死亡率。一个可能的机制是不论是自然衰老还是卵巢切除导致的长期雌激素缺乏均会导致ER-α水平的下降，使雌激素失去神经保护作用[27-28]。这一结果与Gu等[29]的meta分析结果一致，该研究还指出激素治疗结束之后，卒中的发生不再增加。Marjoribanks等[30]的研究指出，女性接受3年绝经激素治疗发生卒中的绝对风险由对照组的6/1000增加到绝经激素治疗组的8/1000（95%CI6/1000～12/1000）；接受5.6年绝经激素治疗，该比例从对照组的14/1000到绝经激素治疗组的19/1000（95%CI15/1000～24/1000）；接受7.9年绝经激素治疗，从对照组的21/1000到绝经激素治疗组的28/1000（95%CI23/1000～34/1000）。

观察性研究的meta分析结果显示绝经后女性进行激素治疗与卒中的发生之间无明显的相关性。这在Kim等[31]的研究中同样得到证实，进一步进行亚组分析时，口服激素治疗组卒中发生风险增加，而经皮激素治疗组卒中发生风险反而降低。对激素治疗时间进行分层分析时，卒中的发生与激素治疗时间之间无明显的相关性。

随机对照试验和观察性研究结局不同的原因可能有以下几点：①两个研究中人群的年龄不同，观察性研究中的妇女普遍更年轻；②Matthews等[32]比较了观察性研究中接受激素治疗和未接受激素治疗人群的一般特征，总结出接受激素治疗的人群在基础状态下的血脂、血压、血糖水平优于未接受治疗者，且她们保持着更多的体育锻炼和更好的生活习惯；③激素治疗方式和剂量的差异，在随机对照试验采用的是口服激素治疗，剂量多为常规剂量和大剂量，而在观察性研究中，有一部分妇女采取的经皮激素治疗或低剂量的口服激素治疗[15-16，33-34]。

本研究的局限性：在绝经激素治疗随机对照试验的meta分析中，激素治疗的方式和激素的选择上较单一。妇女健康倡议研究的人数在总人数中比例较大，研究结果对于整个研究结果影响较大。在观察性研究的meta分析中，纳入的研究太少无法进行发表偏倚的评估，不能排除发表偏倚对结局的影响。在这两个meta分析中均未进行年龄、激素治疗时间和激素治疗类型的亚组分析。

绝经激素治疗与卒中之间可能无明显的相关性。对于需要进行绝经后激素治疗的女性应当根据其年龄、绝经相关症状、高危因素等进行综合考虑，权衡利益与风险，采取个体化治疗。

【点睛】绝经激素治疗与卒中之间可能无明显的相关性。