青年卒中遗传学研究进展

程安琪，徐蔚海

在青年卒中中，缺血性卒中（ischemic stroke，IS）、脑出血及蛛网膜下腔出血比例分别为61%、17%和22%[1]。青年卒中的发病率呈上升趋势[2-4]。我国45岁以下人群卒中发病率为97.7/10万，其中男性占67.1%[5]，西方国家为6.14/10万～48.51/10万[2]。青年卒中导致社会劳动力降低和社会经济负担加重，发现临床前生物标志物将获益巨大。

青年卒中具有遗传易感性。多项研究表明，尽管限定年龄不同，青年卒中组比老年卒中组具有更高的卒中阳性家族史[6-18]。青年卒中和老年卒中的遗传率估计分别为42%和34%[9]。据全基因组关联分析（genome wide association study，GWAS）报道，卒中的遗传率为37%，其中大动脉粥样硬化性卒中最强，为40%～66%，心源性栓塞性卒中为33%～60%，小血管性卒中最弱，为10%～16%。此外，随着卒中发病年龄的增加，各亚型的遗传率减弱[10-11]。

1 卒中相关单基因疾病

一些罕见的单基因疾病可导致青年卒中。伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）的致病基因为NOTCH3。伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）的致病基因为HTRA1。视网膜血管病变伴脑白质营养不良（retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy，RVCL）属常染色体显性遗传的脑小血管病，致病基因为TREX1。法布里病（Fabry病）的致病基因为GLA，为X连锁显性遗传病。遗传性脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）和COL4A1相关脑小血管疾病是引起脑出血的常染色体显性遗传病，前者致病基因是APP和CST3，后者是COL4A1，均为常染色体显性遗传病。遗传性弥漫性白质脑病伴轴索球样变（hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS）属于脑白质营养不良疾病，其致病基因为CSF1R，为常染色体显性遗传病。镰状细胞病的致病基因为HBB，为常染色体隐性遗传病。高胱氨酸尿症的致病基因为CBS，为常染色体隐性遗传病。线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episode，MELAS）由母系遗传的mtRNA（Leu）A3243G突变引起。结缔组织疾病中先天性结缔组织发育不全综合征（Ehlers-Danlos syndrome，EDS）和弹性纤维假黄瘤（pseudoxanthoma elasticum，PXE）的致病基因分别为COL3A1和ABCC6，前者遗传方式多样，后者为常染色体隐性遗传病。马方综合征的致病基因为FBN1，为常染色体显性遗传病。ADA2突变相关卒中伴血管病变的致病基因为CECR1，为常染色体隐性遗传病。烟雾病与染色体3p、8q和17q上的遗传位点有关。此外，IS可作为遗传性心血管疾病的并发症发生。

2 青年卒中候选基因

MTHFR基因位于1p36.22，最常见的基因多态性是p.Ala222Val。该变异可导致高同型半胱氨酸血症，青年卒中组高同型半胱氨酸血症的患病率高于老年卒中组[12]。在2项研究中，该多态性被认为与青年卒中有关（OR1.44，95%CI1.14～1.80[13]和OR2.3，95%CI1.3～4.2[14]）。在＜45岁的青年卒中人群中发现，MTHFRrs1801133、KNGrs710446、FXⅡrs1801020、SERPINC1rs2227589、CYP4V2rs13146272和FXⅢ V34L可能是隐源性青年卒中的重要危险因素[15]。

遗传性易栓症有引发儿童卒中和隐源性青年卒中的趋势[16-18]。导致血栓性疾病的凝血障碍约占所有IS的1%，占青年卒中的4%～8%[19]。一项纳入＜55岁、首次发生脑血管事件、卵圆孔未闭患者的病例对照研究显示，PT G20210A或FVL R506Q变异在病例组的发病率比对照组高4.7倍[20]。另一项研究显示，PT G20210A变异在42～49岁年龄组未达到统计学意义，但在15～42岁年龄组达到统计学意义，荟萃分析后发现在＜55岁年龄组也达到统计学意义[21]。在2项荟萃分析中FVL被认为与青年卒中没有关联[13，22]，一项研究中PT G20210A和eNOS同样被认为与青年卒中没有关联[13]；但另一项荟萃分析发现，在隐源性卒中或从转诊进行易栓症检查的患者亚群中选取病例，FVL与青年卒中之间存在显著关联，但是在未选择的病例中两者没有关联[23]。GPIac.807C4T多态性使年轻女性的卒中风险增加，但并不显著[24]。PAI1 4G/5G被认为是青年卒中的独立危险因素（OR3.9，95%CI1.1～13.7）[25]。

在一项荟萃分析中，ApoE被认为与青年卒中有关（OR2.53，95%CI1.71～3.73）[13]。一项针对＜45岁青年卒中人群的研究发现，ApoE ε4参与IS风险因素的累积效应，并增加吸烟者的IS风险[26]。

烟雾病的易感基因RNF213位于17q25.3，该基因中的差异甲基化位点cg22443212在早发型动脉粥样硬化性卒中患者中显著的高甲基化[27]。IL-6启动子多态性增加中度颈内动脉狭窄年轻患者的卒中复发风险[28]。已知的偏头痛相关基因ATP1A2的134个多态性中仅1个变异（rs2070704）与青年IS存在关联[29]，而与心肌梗死或冠心病相关的11个基因多态性与青年IS没有关联[30]。一项家族性研究发现，家族性主动脉瘤和主动脉夹层相关的ACTA2基因变异与青年卒中有关[31]。

3 青年卒中全基因组关联分析

全年龄段卒中GWAS发现了大量基因，随后这些基因在青年卒中样本中进行了验证。PDE4D基因位于5q12，各卒中亚型均有报道[32-33]。SNP83或SNP87单倍型与我国18～45岁青年卒中的OR值分别为1.564和1.114[34]。美国一项纳入15～49岁女性受试者的研究中，SNP rs918592单倍型与卒中的OR值为1.5，但该关联仅限于当前吸烟者[35]。中国一项纳入＜45岁受试者的研究中，SNP rs918592和SNP87单倍型与青年IS风险增加显著相关[36]。中国2项性别依赖性关联研究均认为PDE4D对男性影响更大，其中一项研究显示SNP rs702553与青年卒中颈动脉粥样硬化斑块存在关联[37-38]。PDE3A基因与9～12岁和24～27岁年龄组IS相关，但与24～45岁年龄组和老年卒中无关[39]。在年龄＜60岁的卒中人群中，CDKN2B-AS1rs1333040 CT与TT以及rs2383207 AG多态性与IS的OR值分别为2.799、1.897、1.72[40]，但存在阴性证据[41]。

一项年龄＜6 0岁的青年IS人群GWAS发现了位于10q25的一个青年卒中易感位点（rs11196288），该位点位于TCF7L2和HABP2之间，因未能在老年卒中中复制而可能是青年卒中的特异易感位点，并与大动脉性、心源性和小血管性卒中亚型都有显著关联[42]。一项纳入年龄＜50岁的青年IS人群的GWAS发现了位于2q23.3的2个青年卒中相关但不具有全基因组意义的位点——FMNL2和ARL6IP6，其同样未能在老年卒中中复制，亦不具备亚型特异性[43]。一项纳入15～49岁青年IS患者的外显子组阵列分析研究中，基因负荷试验发现NAT10基因与小血管性卒中有显著关联[44]。

青年卒中具有遗传易感性，发现相关基因将获益巨大。卒中相关单基因病的基础研究和临床管理日渐成熟，但相对罕见。考虑到遗传因素作为多因素的一部分使卒中风险适度增加，以及GWAS技术的加入，青年卒中候选基因挖掘取得飞速进展。青年卒中遗传学仍旧道阻且长：相对于全年龄段卒中，青年卒中的研究相对有限；国外GWAS的数据结果在我国的适用性有待验证；青年卒中遗传学的临床研究与多组学、类器官和动物模型等基础研究的结合尚处于起步阶段；以卒中前风险预测和卒中后康复治疗为重点的遗传学研究结果未能及时投入临床应用；青年卒中与认知能力下降和血管性痴呆之间的遗传学研究相对空白；保护性遗传因素仍需进一步探索。国内外学者对与青年卒中相关的基因组变异和生物学途径的研究所做出的努力将为青年卒中的早期识别、风险预测、病因诊断和预后评估提供参考，为药物开发、新型疗法、精准治疗、有效干预提供靶点。

【点睛】与青年卒中相关的基因组变异和生物学途径研究可以为青年卒中的早期识别、风险预测、病因诊断和预后评估提供参考，青年卒中遗传学仍需进一步探索。