青年烟雾病患者的卒中类型及危险因素分析

符荷琯，沈栩轩，徐佳丽，张厚地，李斌，邹正兴，冯捷，段炼，韩聪

青年卒中（18～45岁）占卒中总数的5%～ 15%[1]，且此比例近年呈上升趋势。与中老年卒中患者相比，青年卒中具有发病急、病情重、预后差的特点。烟雾病是引起青年卒中的重要疾病之一，有研究报道，烟雾病引起的卒中事件在青年卒中事件中的比例为6%～15%[2]。烟雾病是一种病因不明的，以双侧颈内动脉末端以及大脑前、中动脉慢性狭窄闭塞，颅底穿支动脉代偿增生成烟雾状血管为特征的脑血管病[3]。烟雾病在疾病进展过程中，既可以引起脑出血又可以引起脑梗死，对青年患者危害极大，严重者可导致患者丧失自理能力甚至死亡。目前对青年烟雾病患者卒中类型及危险因素的相关研究鲜有报道。基于此，本文将初步分析青年卒中型烟雾病患者的临床特征及危险因素，为探究青年烟雾病患者的卒中风险提供相关参考及帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2020年1月-2021年12月在解放军总医院第五医学中心神经外科就诊的青年卒中型烟雾病患者的临床资料、影像学资料及实验室资料。

纳入标准：①年龄18～45岁；②经过DSA证实符合2012年日本厚生省烟雾病诊断指南的标准[4]；③既往发生过卒中（脑出血或脑梗死）事件，卒中事件与DSA检查间隔时长在1～3个月；④未行脑血管重建术治疗。

排除标准：①烟雾综合征（合并动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、甲状腺功能亢进、颅内肿瘤、头颅感染等其他系统疾病引起的脑血管损伤）以及诊断存疑；②合并其他重大疾病（白血病、其他系统恶性肿瘤等危及患者生命的疾病）；③多次卒中以及出血合并缺血性卒中。

对照组为同期就诊的经DSA证实为烟雾病，且根据病史及影像学检查既往无脑梗死或脑出血证据的未行血管重建术治疗的患者。

1.2 资料收集 收集所有入组患者的人口学资料（包括年龄、性别等）、脑血管病的危险因素（家族史、吸烟史、饮酒史、劳动强度、睡眠障碍、高血压、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、高尿酸血症、低血红蛋白血症）、临床症状（分为无症状、头晕、头疼呕吐、肌力减退、感觉障碍、视觉障碍、语言障碍、意识障碍）、动脉瘤及铃木分期。

1.2.1 危险因素评估标准 高血压、糖尿病、高脂血症的诊断标准分别参考《中国高血压防治指南（2018年修订版）》[5]、《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[6]、《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》[7]；高同型半胱氨酸血症：Hcy＞15 μmol/L；高尿酸血症：男性＞420 μmol/L，女性＞360 μmol/L；低血红蛋白血症：男性＜120 g/L，女性＜110 g/L。

其他危险因素：将患者发病前每天吸烟10支以上，且持续6个月以上记录为有吸烟史；将患者发病前每天饮酒30 g以上或每周210 g以上，且持续6个月以上记录为有饮酒史。根据《中华人民共和国劳动法》规定的体力劳动强度分级，将发病前的劳动强度分为轻、中、重、极重4个等级。睡眠障碍包括失眠症、睡眠呼吸暂停综合征等。

1.2.2 影像学评估

（1）脑梗死：通过病史及MRI检查证实1～3个月内发生过缺血性卒中。按照既往研究归纳的烟雾病缺血性卒中类型将其分为3个亚型：①大动脉梗死型，包括大脑前、中、后动脉供血区的脑梗死；②血流动力学梗死型，包括前分水岭梗死及后分水岭梗死；③穿支动脉梗死型[8]。

（2）脑出血：通过病史及CT检查证实1～3个月内发生过脑出血。脑出血基于出血部位不同分为脑室出血、脑实质出血、蛛网膜下腔出血[9]。

（3）无卒中：依据病史及影像学检查既往无脑梗死或脑出血证据。

（4）动脉瘤及烟雾病分期：动脉瘤诊断依据DSA检查结果判定；烟雾病的病变严重程度采用铃木分期（Suzuki分期）评估。

1.3 统计学方法 使用SPSS 26.0版本软件处理数据，计数资料采用构成比（%）描述，采用χ2检验或Fisher确切概率法比较组间差异。非正态分布的计量资料采用M（P25～P75）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。以卒中事件为因变量（卒中事件=1，无卒中=0），将单因素logistic回归分析中P＜0.2的变量纳入后续多因素logistic回归分析，统计分析不同卒中类型可能存在的危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 2020年1月-2021年12月中心收治年龄18～45岁的青年烟雾病患者中，符合入组标准的卒中型烟雾病患者108例，104例患者纳入无卒中对照，26例因出现反复的卒中事件、合并重大疾病、诊断不明确被除外本研究。108例卒中型烟雾病患者中，男性66例（61.1%），女性42例（38.9%），中位年龄38.0（32.5～42.0）岁；对照组中男性54例（51.9%），女性50例（48.1%），中位年龄34.0（29.0～39.0）岁。

入组卒中型烟雾病患者中，出血性卒中22例（20.4%），缺血性卒中86例（79.6%）。与缺血性卒中组相比，出血性卒中组女性和合并动脉瘤者比例更高，差异有统计学意义。两组年龄、家族史、吸烟史、饮酒史、劳动强度、睡眠障碍、高血压、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、高尿酸血症、低血红蛋白血症、铃木分期分布差异无统计学意义（表1）。

表1 青年烟雾病出血性卒中组与缺血性卒中组患者的临床特征比较

2.2 不同卒中类型的亚型分布及临床症状对比分析 在临床症状分布方面，出血性卒中组头痛呕吐的症状比例高于缺血性卒中组（P＜0.001），而肌力减退（P=0.002）和语言障碍（P=0.006）的症状分布比例低于缺血性卒中组（表2）。

出血性卒中组的亚型分布：脑室出血12例（54.5%），脑实质出血7例（31.8%），蛛网膜下腔出血3例（13.6%）；缺血性卒中组亚型分布：大动脉梗死型21例（24.4%），血流动力学梗死型36例（41.9%），穿支动脉梗死型29例（33.7%）。不同亚型之间的临床症状比较结果显示，尽管出血性卒中组三个亚型之间的总体临床症状分布差异无统计学意义（P=0.176），但蛛网膜下腔出血组和脑室出血组头痛呕吐的比例更高（P=0.031）；缺血性卒中组三个亚型之间的总体临床症状分布差异有统计学意义（P=0.034），血流动力学梗死型和穿支动脉梗死型中肌力减退者的比例更高（P=0.037），而大动脉梗死型视觉障碍的发病比例更高（P=0.046）（表2）。

表2 青年烟雾病出血性卒中组与缺血性卒中组临床症状分布差异[单位：例（%）]

2.3 影响青年烟雾病患者卒中事件发生的危险因素分析 将出血性卒中组与缺血性卒中组分别与对照组进行对比分析。单因素logistic回归分析结果显示，出血性卒中组在年龄、高脂血症患者比例、低血红蛋白血症患者比例以及合并动脉瘤患者比例方面与对照组比较，P＜0.2；缺血性卒中组在年龄、性别、吸烟史、劳动强度、高血压、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症及铃木分期方面与对照组比较，P＜0.2。将单因素分析中P＜0.2的变量纳入多因素logistic回归分析，结果显示，合并动脉瘤为青年烟雾病患者发生出血性卒中的独立危险因素（表3），增龄、糖尿病、高铃木分期为青年烟雾病患者发生缺血性卒中的独立危险因素（表4）。

表3 青年烟雾病出血性卒中的影响因素logistic回归分析

表4 青年烟雾病缺血性卒中的影响因素logistic回归分析

3 讨论

烟雾病是一种原因不明的慢性进展性脑血管病。尽管烟雾病在各年龄层均有发病，但多项区域性的流行病学调查研究结果显示，烟雾病的发病年龄高峰在4～9岁的儿童和30～40岁的青年[9-11]。烟雾病是儿童卒中的主要病因之一，也是造成青年卒中的重要疾病。本研究主要针对青年（18～45岁）烟雾病人群的卒中类型和危险因素进行初步分析。

既往研究显示，在青年卒中人群中，缺血性卒中比例为61%，出血型卒中比例为39%[12]。本研究显示青年烟雾病患者的卒中类型也以缺血性卒中为主（79.6%）。从梗死类型来看，与动脉粥样硬化型青年卒中人群相比，青年烟雾病患者以血流动力学梗死和穿支动脉梗死为主。烟雾病是一种颅内大动脉慢性进展性狭窄、闭塞疾病，由于病程进展相对缓慢，烟雾病常常形成丰富的侧支循环。本课题组的前期研究表明，侧支循环形成良好与否与烟雾病卒中发病率密切相关，也是造成儿童烟雾病患者卒中发生率显著低于成人的重要原因[13]。侧支循环的建立导致烟雾病患者大动脉梗死型卒中的发生率显著低于其他类型的青年卒中，而长期低灌注导致的血流动力学梗死成为青年烟雾病患者的主要梗死类型之一。穿支动脉梗死则是长期低灌注所导致的另一个结果，灌注的减低导致局部脑血流量降低和栓子清除能力下降，使一些小的栓子和微栓子阻塞管径相对较细的穿支动脉造成穿支动脉型脑梗死[14]。

本研究发现，青年烟雾病患者发生脑梗死的危险因素主要有增龄、糖尿病及高铃木分期。年龄和铃木分期对烟雾病卒中风险的影响在既往研究中已经有了大量报道[13]，铃木分期反映了疾病的自然进展过程，随着颅内动脉的不断狭窄、闭塞，烟雾病卒中风险的增加是其必然的结果。而年龄对缺血性卒中发病率的影响是多方面的，一方面年龄的增加影响烟雾病侧支循环建立的能力，另一方面随着年龄的增加，传统血管危险因素和动脉粥样硬化导致的卒中风险在不断增加[15]。糖尿病是导致青年卒中的传统血管危险因素之一，既往报道的青年卒中人群中合并糖尿病的比例约为10%[16]，本研究中缺血性卒中烟雾病患者中38.4%合并糖尿病，高于一般青年卒中人群。研究发现1型糖尿病在烟雾病人群中高发，并加重了免疫介导的相关血管病变[17]。另一篇关于青年烟雾病患者术后卒中及影响因素的研究发现，糖尿病是青年烟雾病术后发生卒中及较差预后结果的独立危险因素[18]。这些研究提示，糖尿病在烟雾病患者病情进展和卒中发生中都起到了重要作用，相关机制有待进一步探索。本研究中其他传统的血管危险因素如高血压、高脂血症、高同型半胱氨酸血症以及吸烟史、饮酒史等都与缺血性卒中发生无明显关联，结合前述中大动脉梗死型比例相对较低的研究结果，再一次说明动脉粥样硬化介导的大动脉梗死可能并不是烟雾病发生缺血性卒中的主要病因。

脑出血是成人烟雾病患者的主要临床症状之一，在儿童烟雾病患者中极少发生，造成该临床症状差异的原因目前尚不清楚。而烟雾病脑出血的机制研究一直是烟雾病研究的热点，从血管形态学的角度目前认为造成烟雾病脑出血的主要原因是脉络膜前动脉或后交通动脉扩张，以及病程中后循环侧支代偿血管与脑室周围穿支动脉的血管吻合[19]，同时合并动脉瘤也是引起烟雾病出血的独立危险因素之一[20]。本研究表明出血性卒中组合并动脉瘤的患者比例明显高于缺血性卒中组及对照组，合并动脉瘤为青年烟雾病患者发生脑出血的独立危险因素。但由于本研究仅评估了患者的铃木分期和是否合并动脉瘤，对病变部位的血管形态如脉络膜前动脉的扩张程度和是否存在脑室旁侧支血管吻合未进行进一步的分析，因此除了合并动脉瘤是特征性的出血风险因素外，青年烟雾病患者发生脑出血是否存在其他影像学机制有待进一步深入分析。

出血部位方面，本研究中以脑室出血为主的发病特点与既往报道的烟雾病出血特点相一致[21]。而其他青年出血性卒中人群研究，由于高血压是造成脑出血的主要病因[21]，出血部位主要在壳核和丘脑。出血部位的差异会导致患者治疗策略的不同和临床预后的差异[22]。因此，对于出血性烟雾病患者急性出血期的治疗和预后评估需要考虑出血部位的因素，相关干预措施也有待进一步的规范。

本研究是一项全面评估青年烟雾病患者卒中类型和危险因素的大样本研究，但仍存在以下不足：①单中心研究可能对于样本的选择造成偏倚；②对烟雾病患者的影像学评估仅局限于传统的铃木分期，未将颅内和颅外侧支循环的相关路径纳入影像学危险因素的评估中； ③由于青年卒中发病机制的异质性较大，无法纳入所有跟青年卒中相关的危险因素，可能对危险因素的分析和结论造成影响；④本研究的出血型烟雾病患者样本量较小，结果的可靠性有待进一步的研究验证。

总之，烟雾病是造成青年卒中的重要原因之一，青年烟雾病的卒中类型和危险因素研究是对青年卒中研究的有益补充。青年烟雾病患者以缺血性卒中发病为主，血流动力学梗死和穿支动脉梗死是主要的脑梗死类型，脑室出血是脑出血的主要类型。增龄、高铃木分期、合并糖尿病和动脉瘤，是影响青年烟雾病患者发生卒中的独立危险因素。在对青年烟雾病患者的诊疗中，必须对相关危险因素给予足够的重视和持续监测。

【点睛】烟雾病与其他青年卒中患者在卒中类型及危险因素方面存在差异，需要进行个体化的针对性治疗。