颈动脉几何形态——60岁及以下无高危因素人群颅内动脉粥样硬化的潜在预测指标

刘伊桐，黄燕琪，李明利，冯逢，高山，徐蔚海2，

卒中是全世界引起居民死亡和残疾的第二大病因[1]，老年人是高发人群，然而，全世界每年仍有超过200万青中年发生缺血性卒中事件[2]。青中年作为社会发展的主力，卒中的发生将导致其丧失劳动力，为社会经济发展带来重创，青中年卒中后生存年限较老年人更长，这将进一步加重社会及家庭的负担。此外，流行病学研究表明，青中年人群卒中的发生率和在总卒中人群中所占的比例正逐渐上升（每10例卒中患者中1例为青中年）[3]。由此可见，青中年卒中的预防和干预刻不容缓。

对中国人群而言，颅内动脉粥样硬化是最常见的卒中病因之一（占33%～50%）[4]。一项基于中国人群的研究提示，颅内动脉粥样硬化亦是青年卒中的主要病因之一（约35%）[5]。目前，颅内动脉粥样硬化的危险因素尚存在争议，相对明确的危险因素包括高龄、高血压、高脂血症等[6]。然而，对于青中年且无传统心脑血管高危因素人群，颅内动脉粥样硬化仍缺乏较好的预测指标，对这一人群进行颅内动脉粥样硬化危险因素的探讨有利于识别青中年卒中危险人群，从而有利于早期干预，降低青中年的卒中风险。

本研究基于头颈联合HR-MRI检查，拟探索在60岁以下无传统心脑血管高危因素人群中，颈动脉几何形态与大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）粥样硬化的相关性，寻找MCA粥样硬化的潜在预测指标。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析北京协和医院2018年1月-2019年2月与广东省人民医院2019年8月-2020年1月就诊于神经科，且行头颈血管HR-MRI检查的所有病例。

入组标准：①年龄≤60岁；②未曾有过心脑血管系统传统危险因素病史（包括高血压、高脂血症、糖尿病和吸烟史）。

其中高血压定义为收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），和（或）舒张压≥90 mmHg；高脂血症定义为血浆TC≥240 mg/dL，或LDL-C≥130 mg/dL，或TG≥130 mg/dL；糖尿病定义为空腹血糖≥126 mg/dL，或随机血糖≥200 mg/dL且伴有高血糖症状，或糖化血红蛋白≥6.5%。吸烟史定义为曾有过吸烟行为。

排除标准：①未包全完整的前循环头颈血管[包括颈总动脉末段、颈外动脉起始段、颈内动脉（internal carotid artery，ICA）全程及MCA M1段]；②存在非动脉粥样硬化性血管疾病（包括血管炎、夹层、烟雾病等）；③MCA闭塞或ICA重度狭窄；④图像质量差，影响管壁观察及颈动脉形态参数测量。

由于双侧ICA形态存在较大异质性，本研究定义单侧前循环动脉（包括同侧ICA及MCA）为同一动脉单位。根据MCA M1段是否存在粥样硬化斑块，将动脉单元分为MCA粥样硬化（+）组和MCA粥样硬化（-）组。记录两组动脉单元的人口学信息，包括性别和年龄。

1.2 设备与方法 采用GE Discovery 750 3.0T MRI搭配32通道头颈联合线圈及西门子MAGNETOM Skyra 3.0T MRI搭配20通道头颅线圈和2个8通道颈部线圈的扫描设备。所有患者取仰卧位，行头颈联合3D T1WI各向同性CUBE或SPACE序列MRI扫描。①GE CUBE序列：重复时间（repetition time，TR）567 ms，回波时间（echo time，TE）16 ms，视野（field of view，FOV）20.4 cm，矩阵320×256，零充填技术（zero-fill interpolation，ZIP）512，层厚0.8 mm，刺激次数1次，激励模式：选择性激励（selective excitation），分辨率：0.4 mm×0.4 mm×0.4 mm；②西门子SPACE序列：TR 700 ms，TE 15 ms，FOV 22 cm，矩阵384×384，ZIP 512，层厚0.6 mm，刺激次数1次，激励模式：非选择性激励（non-selective excitation），分辨率：0.6 mm×0.6 mm×0.6 mm。

1.3 图像处理 所有图像均导入OsiriX MD v.10.0.0图像处理软件进行重建与测量。

1.4 颈动脉几何形态参数测量 利用OsiriX MD软件多平面重组（multiplanar reformation，MPR）功能对原始图像进行重建，选取最佳测量平面进行几何形态参数的测量。

1.4.1 颈动脉分叉夹角 经MPR重建出ICA与颈外动脉（external carotid artery，ECA）管腔中线纵截面，此截面中ICA与ECA内侧壁连线所成夹角，定义为颈动脉分叉夹角（图1A）。

1.4.2 颈动脉分叉处管腔面积比值 经MPR分别重建出颈总动脉（common carotid artery，CCA）末端、ECA起始部、ICA球部末端以及ICA距离颈动脉分叉20 mm处的管腔横截面，分别测量此4处管腔面积，其中ICA球部末端与ICA距离颈动脉分叉20 mm处的管腔面积均值为ICA管腔面积（图1A）。计算ICA与CCA管腔面积的比值与颈动脉分叉流出道（ICA+ECA）与流入道（CCA）管腔面积的比值。

1.4.3 ICA颅外段形态分型 使用OsiriX MD软件中的曲线路径工具，手动勾画颈内动脉中心线。沿中心线确定颈内动脉弯曲处，经MPR重建出所有弯曲处纵截面，沿弯曲处两侧中心线做延长线，测量延长线相交处角度，根据此角度进行颈内动脉颅外段形态分型：①若无或仅有1处弯曲，且弯曲角度＞90°，归为平滑型；②若有1处以上弯曲，且所有弯曲角度均＞90°，或形成卷曲，归为迂曲型；③若有至少1处弯曲形成＜90°扭折，归为扭折型（图1B）。

1.4.4 ICA颅内段形态分型 颈内动脉颅内段包含4处弯曲，由近至远分别是后曲、外曲、内曲及前曲。既往大体研究提示4处弯曲中，第3处弯曲——内曲在人群中变异度最大[7]，由于颅内段迂曲程度大难以测量，故以第3处弯曲矢状位上投影所成角度进行颈内动脉颅内段形态分型：①＞95°，归为钝角型；②85°～95°，归为直角型；③＜85°，归为锐角型（图1C）。

图1 颈动脉几何形态参数测量及分型

1.5 MCA粥样硬化斑块识别 由于入组病例已除外非动脉粥样硬化性血管疾病，故粥样硬化斑块定义为管壁偏心增厚，且最厚处管壁大于最薄处的2倍[8]。经MPR沿MCA M1段走行重建血管横截面，在标准正交横截面上进行斑块识别。若MCA M1段上存在1处及以上粥样硬化斑块，则该MCA所在血管单位归为MCA粥样硬化（+）组，若MCA M1段上不存在粥样硬化斑块，则归为MCA粥样硬化（-）组。

1.6 一致性检验方法 上述参数由一名对所有临床数据不知情的放射科医师进行图像分析。颈部血管几何形态参数的测量和MCA粥样硬化斑块的判定隔开1个月分别进行，且互盲。阅片者于1个月后再次阅片并行参数测量和粥样硬化斑块判定。出现结果明显不一致时，再隔1个月后进行第3次测量及判定，并以第3次结果为准。阅片者前两次测量结果中，随机选取20个血管单位测量结果进行观察者内一致性检验。同时，由另一名对所有临床数据及测量数据不知情的高年资（工作年限＞15年）放射科医师对上述20个血管单位进行测量，其结果与前一名阅片者首次结果进行观察者间一致性检验。对于动脉管腔面积及斑块识别的一致性，已在既往研究中进行检验，一致性结果均较好[9-10]。

1.7 统计学方法 采用SPSS 21.0、Stata/SE 15.1及Prism 9软件对数据进行统计分析及可视化。连续变量以M（P25～P75）表示，两组间单因素比较采用Mann-WhitneyU检验。分类变量以百分比（%）表示，根据期望频数分析，两组间单因素比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。对于单因素分析中有意义的因素（P＜0.05），采用logistic回归建模的方式，并对有意义的人口学参数（P＜0.1）进行混杂因素校正，探索MCA粥样硬化的独立相关因素。再进一步将独立相关因素与有意义的人口学参数（P＜0.1）纳入多因素logistic回归分析（逐步退后法），计算OR值及95%CI，并绘制ROC曲线，计算最佳截断值、敏感度、特异度以及AUC，以探索颈动脉几何形态预测MCA粥样硬化的价值。P＜0.05定义为差异有统计学意义。根据变量类型，观察者间及观察者内一致性检验采用Cohen’s Kappa系数或组内相关系数进行评估，定义＜0.40为一致性较差，0.40～0.75为一致性中等，＞0.75为一致性较好。

2 结果

2.1 基线临床资料 本研究回顾了441例患者的882个前循环动脉血管单位（包括同侧ICA及MCA），依据入排标准，最终纳入来自90例患者的150个前循环动脉单位，其中MCA粥样硬化（+）组37个（24.7%），MCA粥样硬化（-）组113个（75.3%）。

相比于MCA粥样硬化（-）组，MCA粥样硬化（+）组年龄＞45岁的患者比例更高（51.4%vs. 30.1%，P=0.021），而两组间性别差异无统计学意义（P=0.146）（表1）。

表1 两组间人口学信息的比较

2.2 两组间颈动脉几何形态的单因素分析MCA粥样硬化（+）组与MCA粥样硬化（-）组几何形态特征的比较见表2。纳入的病例中，颈动脉分叉夹角为35.8°（25.2°～48.3°）。相比于MCA粥样硬化（-）组，MCA粥样硬化（+）组的颈动脉分叉夹角更大（41.2°vs. 32.6°，P=0.026）。此外，两组ICA与CCA管腔面积比值、流出道与流入道管腔面积比值差异无统计学意义。最常见的ICA颅外段形态为迂曲型（97/150，64.7%），其次为平滑型（42/150，28.0%），扭折型最少（11/150，7.3%）。MCA粥样硬化（-）组平滑型比例较MCA粥样硬化（+）组相对更高（31.9%vs. 16.2%），而MCA粥样硬化（+）组则迂曲型（73.0%vs. 61.9%）及扭折型（10.8%vs. 6.2%）比例更高，但两组间ICA颅外段形态比例差异无统计学意义。ICA颅内段第3处弯曲最常见的形态为钝角（77/150，51.3%），直角和锐角出现频率相仿，分别为23.3%（35/150）和25.3%（38/150），两组间各型ICA颅内段形态比例差异无统计学意义。

表2 两组间颈动脉几何形态的比较

2.3 颈动脉几何形态的多因素分析 将颈动脉分叉夹角与年龄纳入logistic回归全模型，进行混杂因素校正，结果提示更大的颈动脉分叉夹角与MCA粥样硬化独立相关（颈动脉分叉夹角每增加10°，OR1.232，95%CI1.007～1.507，P=0.042）（表3）。同时，将颈动脉分叉夹角与年龄纳入逐步退后logistic回归模型，结果提示颈动脉分叉夹角可作为MCA粥样硬化的独立预测指标（每增加10°，OR1.276，95%CI1.050～1.550，P=0.014）（表3）。评估颈动脉分叉夹角对MCA粥样硬化的预测效能，绘制ROC曲线，结果显示，AUC为0.622（95%CI0.515～0.730），最佳截断值为37.0°，敏感度为57.5%，特异度为64.9%（图2）。

图2 颈动脉分叉夹角预测大脑中动脉粥样硬化的ROC曲线

表3 颈动脉分叉夹角的多因素logistic分析

2.4 一致性检验 颈动脉分叉夹角、ICA颅外段分型和颅内段分型的观察者内一致性分别为0.99（95%CI0.96～0.99）、1.00（95%CI1.00～1.00）和1.00（95%CI1.00～1.00）；观察者间一致性分别为0.86（95%CI0.66～0.94）、1.00（95%CI1.00～1.00）和1.00（95%CI1.00～1.00）。

3 讨论

本研究发现，在60岁及以下无传统心脑血管高危因素的人群中，颈动脉几何形态在MCA粥样硬化（+）和MCA粥样硬化（-）病例之间存在差异，MCA粥样硬化病例颈动脉分叉夹角更大。经混杂因素校正后，发现颈动脉分叉夹角与MCA粥样硬化独立相关，且可作为独立预测指标预测MCA粥样硬化的发生。

既往研究表明，在中国青年人群中，颅内动脉粥样硬化是缺血性卒中的主要病因之一[5]。一项纳入59 736例患者的荟萃分析显示，颅内动脉粥样硬化的危险因素包括高龄、代谢综合征、糖尿病、高血压、高血脂、高低密度脂蛋白等[6]。与老年人群相比，60岁以下人群高血压、糖尿病、高血脂等基础疾病的发生率较低[11]。对于非高龄且无传统心脑血管高危因素的人群，目前暂缺少对颅内动脉粥样硬化危险因素的相关研究。本研究发现该人群中颈动脉分叉夹角与MCA粥样硬化斑块独立相关，并尝试将颈动脉分叉夹角作为MCA粥样硬化的预测因子，获得57.5%的敏感度以及64.9%的特异度，AUC为0.622（95%CI0.515～0.730）。近年来，青中年卒中的病因、危险因素及相关防治在国内得到日益广泛的重视[12]，尽管本研究中颈动脉分叉夹角对MCA粥样硬化的敏感度及特异度偏低，可能与预测因子数量较少，或其他未知危险因素有关，但面对目前尚缺乏明确无传统高危因素人群颅内粥样硬化预测因子的现况，本研究做出了初步的探讨，为未来的研究提供了思路。

动脉几何形态对管壁粥样硬化形成的影响，主要是通过改变腔内血流动力学实现的。动脉的分叉导致局部低剪切力区域的形成，促进了粥样硬化的发生[13]。大部分学者聚焦于动脉几何形态与局部粥样硬化形成的关系，而葡萄牙Pinho的团队[14]则在其研究中观察到冠脉系统中，冠脉近端的几何形态可引起远端血流动力学的改变。本研究发现颈动脉分叉夹角与颅内动脉粥样硬化相关，这提示在头颈动脉系统可能也存在类似的动脉近端几何形态对远端血流的影响。同时，由于本研究排除了高龄以及存在传统心脑血管高危因素的人群，这提示在没有传统高危因素的条件下，管腔内血流动力学情况可能会成为动脉粥样硬化形成的重要因素，其作用及可能机制值得进一步探索。

除颈动脉分叉夹角外，Chen等[15]和Strecker等[16]的研究表明，颈内动脉严重迂曲也能促进粥样硬化的形成。本研究中，可能由于样本量的限制，MCA粥样硬化（+）与MCA粥样硬化（-）两组间ICA颅外段分型的差异未表现出统计学意义，但可以观察到在MCA粥样硬化（+）组中，ICA颅外段平滑型所占比例较低，而迂曲型、扭折型所占比例较高，该趋势与以往研究结果相符。这提示在无传统高危因素人群中，ICA颅外段几何形态对颅内动脉粥样硬化可能也存在一定的预测价值。

本研究仍存在一定的局限性：首先，本研究为单中心回顾性研究，可能存在选择偏倚，且病例数较少，部分亚组样本量较小，多中心、前瞻性、大样本的队列更有利于揭示颈动脉几何形态与颅内动脉粥样硬化间的相关性，并进一步探究其因果关系。其次，由于ICA颅外段高度迂曲，本研究以第3处弯曲矢状位上投影形态进行分型，可能丢失部分形态学信息，ICA颅外段是颅内动脉与颅外动脉交界区域，其形态对颅内血流动力学的影响值得进一步探讨。

综上，对于60岁及以下无传统心脑血管高危因素人群，颈动脉几何形态与颅内动脉粥样硬化相关，其中颈动脉分叉夹角与MCA粥样硬化独立相关，且可在一定程度上预测MCA粥样硬化的发生，有望成为颅内动脉粥样硬化的有效影像学标志物。本研究为60岁以下无传统心脑血管高危因素人群的颅内动脉粥样硬化危险因素研究提供了新思路，颈动脉几何形态对青中年卒中的防治价值值得进一步探究。

【点睛】对于60岁及以下无传统心脑血管高危因素人群，颈动脉分叉夹角与大脑中动脉粥样硬化独立相关，有望成为颅内动脉粥样硬化的有效影像学标志物。