远视屈光参差性弱视治疗前后黄斑微血管密度和黄斑厚度的定量分析△

贾法力 赵 健 许文皓 李正日 李英俊

远视屈光参差性弱视是由于双眼明显的屈光参差,导致双眼黄斑中心凹所形成的物像大小不一致,造成双眼视物融合困难,视觉中枢的抑制使屈光度大的一侧眼发生弱视，约占弱视人群的17%[1]。在视觉发育关键期内早发现、早干预、早治疗是远视屈光参差性弱视治疗的关键。

本研究对远视屈光参差性弱视患者行分视刺激联合遮盖治疗前后黄斑微血管密度及黄斑厚度进行分析，并与年龄相匹配的正常对照眼比较，探讨黄斑微血管密度变化和黄斑厚度变化与弱视发病机制的相关性，为弱视的防治提供新的思路和参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究选取2018年5月至2020年6月在延边大学附属医院眼科就诊的95例(95眼)儿童作为研究对象，均选取右眼纳入研究。包括远视屈光参差性弱视患者43例(43例)，其中男24例，女19例，等效球镜为+3.87～+5.62 D，BCVA(logMAR)≤0.8,对侧眼等效球镜为+0.29～+1.13 D，BCVA(logMAR)≤0.1。选择年龄相匹配的正常对照眼52例(52眼)为对照组，其中男30例，女22例,双眼等效球镜为+0.35～+1.53 D，BCVA(logMAR)≤0.1。

远视屈光参差性弱视患者纳入标准：(1)年龄为6～10(7.43±1.92)岁；(2)初次诊断为远视屈光参差性弱视，诊断标准：远视眼球镜≥+2.50 D，BCVA(logMAR)≥0.5，双眼球镜差值≥1.50 D，柱镜﹤+1.50 D，对侧眼球镜0～+0.75 D，柱镜0～+0.50 D；(3)经过治疗后，BCVA(logMAR)≤0.1。排除标准：(1)患有眼部疾病(如斜视、结膜炎、青光眼、先天性白内障等)；(2)眼部手术史、外伤史；(3)既往行弱视眼遮盖治疗或屈光治疗；(4)相关眼部检查中不能合作者。本研究遵循《赫尔辛基宣言》,经延边大学附属医院伦理委员会批准,所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法对弱视组患者行分视刺激联合遮盖治疗6个月，患者每个月复诊1次，根据病情逐渐延长复诊时间。弱视眼BCVA(logMAR)达到0.1后停止治疗，待视力稳定6个月后再进行黄斑相关形态学测量。

1.3 检查指标采用OCTA(Optovue，Inc.Freemont，CA，美国)测量黄斑部的视网膜黄斑浅层毛细血管丛(SCP)和视网膜深层毛细血管丛(DCP)微血管密度。黄斑OCTA扫描(3 mm×3 mm)通过在304栅格位置进行两次重复B超扫描，每次B超扫描包含304次A超扫描。一次为水平优先，另一次为垂直优先。每一次扫描都被自动分割以显示SCP和DCP微血管密度。3D投影人工去除算法在更新后的光学软件(Optovue，Inc.)中实施，去掉DCP上的“假”血流信号。将测量范围分为五个部分(颞侧、上侧、鼻侧、下侧象限以及整个黄斑区)，血管密度根据该区域内血管面积占该区域面积的百分比来计算。中心凹是一个半径为0.5 mm的圆形区域，副中心凹是一个距中心凹中心0.5～1.5 mm的圆形区域。使用Crossline模块测量黄斑部视网膜厚度(3 mm×3 mm)，黄斑中心凹厚度，副中心凹内层厚度(从副中心凹内界膜到内核层外边界的视网膜厚度)，副中心凹外层厚度(从副中心凹外丛状层的内边界到视网膜色素上皮层的外边界的视网膜厚度)。比较弱视组患者治疗前、治疗后6个月及对照组受试者的黄斑SCP、DCP微血管密度，黄斑中心凹厚度，副中心凹厚度及血管密度。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0统计学软件进行统计分析。各组数据进行正态性检验和方差齐性检验，弱视治疗前后黄斑微血管密度和黄斑厚度变化比较采用配对t检验，弱视组与对照组比较采用独立样本t检验。黄斑SCP微血管密度与黄斑厚度之间的相关性采用Pearson相关性分析。检验水准：α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料弱视组患者治疗前、治疗后和对照组受试者年龄、性别比例、眼压、柱镜差异均无统计学意义(均为P>0.05)。但眼轴长度、球镜、等效球镜差异均有统计学意义(均为P<0.05)。弱视组患者治疗前BCVA与对照组差异有统计学意义(P<0.05),但弱视组患者治疗后BCVA与对照组差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 各组受试者一般资料

2.2 各组受试者黄斑SCP、DCP微血管密度比较弱视组患者治疗前黄斑SCP微血管密度在颞侧、上侧、鼻侧、下侧四个象限均小于对照组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。弱视组患者治疗后黄斑SCP微血管密度在四个象限较治疗前均有明显改善，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，治疗后黄斑SCP微血管密度在四个象限均小于对照组，但差异均无统计学意义(均为P>0.05)(表2)。

表2 弱视组治疗前、后及对照组受试者黄斑SCP、DCP微血管密度比较

弱视组患者治疗前黄斑DCP微血管密度在四个象限均小于对照组，但差异均无统计学意义(均为P>0.05)，弱视组患者治疗前与治疗后黄斑DCP微血管密度在四个象限差异均无统计学意义(均为P>0.05)，弱视组患者治疗后黄斑DCP微血管密度在四个象限与对照组相比差异无统计学意义(均为P>0.05)(表3)。

表3 弱视组治疗前、后及对照组受试者黄斑中心凹各层厚度比较

2.3 各组受试者黄斑中心凹厚度、副中心凹厚度比较弱视组患者治疗前黄斑中心凹厚度大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，弱视组患者治疗后黄斑中心凹厚度较治疗前变薄，但差异无统计学意义(P>0.05)。弱视组患者治疗后与对照组差异均无统计学意义(P>0.05)。

弱视组患者治疗前副中心凹内层厚度与对照组差异有统计学意义(P<0.05)，弱视组患者治疗前后副中心凹内层厚度差异有统计学意义(P<0.05)，弱视组患者治疗后副中心凹内层厚度与对照组差异无统计学意义(P>0.05)。弱视组患者治疗前、后副中心凹外层厚度与对照组差异均无统计学意义(均为P>0.05)，弱视组患者治疗前与治疗后副中心凹外层厚度差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 黄斑微血管密度和黄斑厚度相关性用Pearson相关性分析黄斑微血管密度和黄斑厚度的线性相关关系。弱视组患者治疗前黄斑SCP微血管密度与黄斑副中心凹内层厚度呈正相关(r=0.426，P=0.029)，但对照组无此相关性(r=0.151，P=0.563)。弱视组患者、对照组受试者治疗前黄斑DCP微血管密度与副中心凹外层厚度均无相关性(r=0.249，P=0.274；r=0.108，P=0.624)。

3 讨论

本研究结果表明，远视屈光参差性弱视患者黄斑SCP微血管密度明显小于对照组，通过治疗可以使黄斑区SCP微血管密度改善。弱视组患者的黄斑中心凹厚度大于对照组，治疗后副中心凹内层厚度变薄。副中心凹内层厚度和黄斑SCP微血管密度呈正相关。弱视组患者黄斑SCP微血管密度和副中心凹内层厚度在治疗过程中具有可逆性。

远视屈光参差性弱视一般行分视刺激联合遮盖治疗，通过对弱视眼进行视觉刺激(彩色绘画、明暗光线的刺激，视频游戏等)[8-9]，诱导视觉系统可塑性的激活，促进正常视觉功能的恢复[10]。虽然远视屈光参差性弱视被认为是视觉发育关键期双眼视觉输入异常引起的发育障碍，但其发病机制尚不完全清楚，中枢学说认为患者的海马体皮质、外侧膝状体和多个纹外区发生了功能缺陷和形态变化[11]。而在外周学说中，关于视网膜是否存在形态结构的变化仍存在争议[12]。

远视屈光参差性弱视组患者治疗前的黄斑中心凹厚度大于正常对照组。Yalcin 等[17]认为远视屈光参差性弱视眼黄斑中心凹厚度大于对照组。远视屈光参差性弱视眼因视物模糊导致视网膜受到的视觉刺激不足，视网膜神经节细胞的生成减少，影响黄斑的正常功能和结构的成熟，视网膜神经节细胞的正常凋亡被抑制，导致黄斑中心凹厚度增加[18]。此外，脉络膜在动物和人类的正视化和屈光不正的发病机制中起关键作用，参与视觉反馈通路[19]。Nishi等[20]认为在远视屈光参差性弱视眼中，因视物模糊，离焦引起远视屈光参差性弱视眼黄斑中心凹下脉络膜厚度较正常人厚。我们推测远视屈光参差性弱视眼黄斑中心凹厚度较正常对照眼厚的原因还可能是弱视眼增厚的脉络膜对黄斑中心凹产生压力，引起黄斑的血供不足，导致黄斑中心凹代偿性轻度水肿，厚度增加。远视屈光参差性弱视眼治疗后视物变清晰，离焦引起的脉络膜厚度较治疗前变薄，对黄斑中心凹的压力减小，黄斑的血供改善，黄斑中心凹水肿减轻，厚度变薄。

本研究还对远视屈光参差性弱视患者副中心凹内外层厚度与黄斑微血管密度进行了相关性分析，结果显示，弱视眼副中心凹内层厚度和黄斑SCP微血管密度呈正相关。可能是弱视眼早期发育过程中视觉刺激输入障碍导致视网膜黄斑部感光细胞/RPE复合体(OPR)变薄所致[21]。研究表明，初级视皮层神经元反应性的严重丧失会通过外侧膝状体神经元的跨神经元变性而导致视网膜神经节细胞(如ipRGCs)萎缩，视网膜神经节细胞的大小和数量减少进一步导致内层视网膜变薄，对毛细血管系统的需求减少[22-23]。而且，视力下降会导致弱视眼的视觉刺激不足，从而影响黄斑的成熟，导致对氧气供应的需求减少，血管形成也随之减少[24]。弱视治疗后，视觉刺激输入改善，OPR变厚，同时视网膜神经节细胞大小和数量的改善会使内层视网膜变厚，对氧气和毛细血管系统需求增加，血管形成也随之增加。视网膜内层的血供主要由视网膜动脉系统供应，视网膜外层的血供主要由脉络膜提供。本研究结果显示，弱视组患者治疗后黄斑DCP微血管密度增加，副中心凹外层厚度变薄，但两者差异均无统计学意义且无相关性。我们推测这可能与视网膜外层的血供主要由脉络膜提供，而不是视网膜动脉系统提供有关。

在弱视治疗过程中，由于光感受器和视网膜神经节细胞的生物能量功能障碍，通过改善血管重构与视网膜能量代谢来满足神经元能量激增的需求[25]，使黄斑SCP微血管密度增加，这与本研究结果一致。最新研究表明，在人类和猴子中，含有多巴胺介质的无长突细胞与视网膜血管复合体有特殊接触。虽然这些神经元联系的功能、意义还不完全清楚，但它们可能在视网膜血管系统的发育和血液流动的自动调节中起作用[26]。因此，弱视治疗过程中的视觉刺激或光适应可以增加多巴胺的合成、释放和代谢。

多数临床医师只关注弱视儿童视力和视功能的提升，黄斑微血管密度和黄斑厚度的改变是弱视治疗中易被忽略的因素，进一步研究远视屈光参差性弱视儿童黄斑微血管密度的变化和黄斑厚度的变化有助于了解其发病机制。本研究也有一定的局限性，需要更多样本量的研究来证实远视屈光参差性弱视患者视网膜形态以及黄斑血流灌注变化和黄斑厚度之间的相关关系。此外，弱视患者的个体变异性也可能影响结果，还有待深入研究远视屈光参差性弱视与视功能之间的相关关系。