血糖波动对动脉瘤性蛛网膜下腔出血后迟发性脑缺血及30天死亡的影响

吴倩，陶立元，陈思琪，钟莲梅，刘丽萍，米东华

蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是一种少见却严重威胁生命的卒中亚型，其中约85%为脑动脉瘤破裂引起[1]。动脉瘤性SAH（aneurysmal SAH，aSAH）后入院高血糖或迟发性脑缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）均与预后不良相关[2]。DCI是aSAH的严重并发症，常发生在aSAH后4～14 d[3]。入院高血糖（血糖水平＞10 mmol/L）会增加DCI的风险，但针对高血糖的胰岛素强化疗法存在发生低血糖的隐患，高血糖和低血糖不利于aSAH患者中枢神经系统功能的恢复[4-5]。此外，血糖水平波动较大也会干扰脑代谢，造成aSAH患者预后不良[6]。因此，血糖管理是aSAH诊疗的重要内容，但目前aSAH后血糖控制的最佳目标范围仍未有定论，仅有少量文献报道aSAH后持续性高血糖或血糖波动与DCI的关系。

本研究假设持续性高血糖或异常血糖波动与aSAH患者发生DCI及30 d死亡相关，回顾性收集了神经重症监护室（neurocritical care unit，NCU）内aSAH患者自入院起连续14 d的血糖水平资料，分析血糖变化对DCI发生和30 d死亡的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性连续纳入2015年1月-2017年12月在首都医科大学附属北京天坛医院NCU住院治疗的aSAH患者。纳入标准：①年龄＞18岁；②经头颅CT检查确诊为aSAH；③发病1 d内；④临床资料完整，有入院后连续14 d的空腹血糖记录。排除标准：由血管炎、创伤或动静脉畸形破裂引起的SAH。本研究获得首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准（KY2019-060-01），根据赫尔辛基宣言，由于数据的匿名性质，不需要患者及其家属签署知情同意书。

1.2 资料收集 收集患者住院期间的临床基线信息，包括性别、年龄等人口学信息，糖尿病、高血压等既往病史，入院GCS、收缩压、舒张压、体温等基线查体情况。入院基线实验室检查结果，包括谷草转氨酶、谷丙转氨酶、血尿素氮、肌酐、D-二聚体、B型利钠肽、糖化血红蛋白和血糖变异性（blood glycemic variability，BGV）等指标，其中BGV采用（糖化白蛋白/糖化血红蛋白）×100%计算[7]。收集患者入院首次超声心动图检查所示左心室射血分数。基于患者入院急诊头颅CT结果评估Hunt-Hess分级、Fisher分级、脑积水、脑室内积血（四脑室、三脑室、侧脑室、四叠体池、环池、鞍上池、侧裂池、基底池）等指标。收集患者入院后连续14 d的血糖数据，首次血糖水平在患者入院无任何血糖干预措施时测量，其余13 d的血糖水平，根据NCU的管理规定，在每日早晨约6：00时空腹测量。

根据入院后14 d血糖水平，将患者分为4组：稳定组、不稳定组、控制良好组和控制不良组（表1）。

表1 不同血糖控制水平组分组标准

1.3 结局指标 本研究的结局指标为DCI和30 d全因死亡。DCI定义为在aSAH后4～14 d内发生局灶性神经功能障碍或GCS减少≥2分，症状至少持续1 h，不在动脉瘤闭塞后立即发病且DCI发生不能归因于aSAH以外的原因[8]。患者住院期间由2位资深神经病学医师根据病历资料独立评估DCI的发生情况（kappa值0.91）。

1.4 统计学方法 使用SPSS 21.0软件进行统计学分析。分类变量采用例数和率（%）表示，多组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验；连续变量进行正态性检验，符合正态分布者用表示，多组间比较采用方差分析；不符合正态分布者用M（P25～P75）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验。采用多因素logistic回归分析，以DCI发生或30 d死亡作为因变量，以血糖控制水平为自变量，以单因素分析中差异有统计学意义的基线指标为校正变量，计算不同血糖控制水平的OR和95%CI。所有检验均为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素分析结果 本研究共纳入341例aSAH患者，年龄18岁～84岁，平均55.6±12.5岁，其中男性148（43.4%）例，女性193例（56.6%）。血糖稳定组212例，不稳定组23例，控制良好组62例、控制不良组44例。4组的年龄、糖尿病史、入院收缩压、血尿素氮水平、D-二聚体水平、糖化血红蛋白水平、BGV、Hunt-Hess评分、入院GCS以及四脑室、三脑室和侧脑室内积血发生率差异有统计学意义（表2）。

结局指标中4组DCI发生率差异有统计学意义，其中不稳定组DCI发生率最高（39.13%），其次是控制不良组（29.55%）、稳定组（17.92%）和控制良好组（17.74%）。4组的30 d全因死亡率差异也有统计学意义，其中控制不良组死亡率最高（15.91%），其次是不稳定组（13.04%）、控制良好组（6.45%）和稳定组（1.42%）（表2）。2.2 多因素分析结果 校正混杂因素后显示，血糖控制不稳定（OR6.032，95%CI1.941～18.747，P=0.002）和控制不良（OR2.889，95%CI1.247～6.691，P=0.013）是aSAH患者发生DCI的危险因素，同时，血糖控制不稳定（OR14.033，95%CI1.971～99.921，P=0.008）和控制不良（OR19.723，95%CI3.597～108.143，P=0.001）也是aSAH患者30 d死亡的危险因素。

3 讨论

本研究结果显示，aSAH后血糖控制稳定、控制不稳定、控制良好及控制不良的患者之间DCI的发生率及30 d死亡率存在显著差异，其中血糖控制不稳定组DCI发生率最高，血糖控制不良组30 d死亡率最高；多因素logistic回归校正混杂变量后，血糖控制不稳定或控制不良均是aSAH患者发生DCI和30 d死亡的独立危险因素。

SAH后机体内的血糖调控涉及多种机制，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamicpituitary-adrenal axis，HPA）和交感神经系统的激活，炎性反应增强后HPA轴相关细胞因子的释放以及由下丘脑调控的肝糖异生减弱和胰岛素敏感性增加等[9-11]。而SAH患者的一些临床特征可能影响这些调控机制，如本研究中发现年龄、糖尿病史、入院收缩压、血尿素氮、D-二聚体、糖化血红蛋白、BGV、基线Hunt-Hess评分和GCS评分以及四脑室、三脑室和侧脑室内积血情况等指标在不同血糖水平组均有显著差异，可能与此类患者发病后血糖水平有相互关联。Rooij等[12]基于一项纳入371例aSAH患者的前瞻性队列建立了一个aSAH后早期预测DCI发生风险表，其中年龄是主要的预测因子之一。Abulhasan等[13]对434例SAH患者进行了多因素回归分析，结果显示，年龄和Hunt-Hess评分与住院期间死亡率升高相关。本研究根据单因素分析的结果，将上述可能影响DCI和死亡的指标均纳入到多因素logistic回归中进行了校正。

虽然高血糖已被认为是aSAH患者预后不良的影响因素[2]，但目前对于SAH后血糖的最佳控制范围没有公认的标准。欧洲卒中组织指南推荐对血糖水平≥10 mmol/L的患者进行血糖干预[14]，本研究中也发现aSAH后14 d后血糖水平曾波动到10 mmol/L以上者DCI发生率或30 d死亡率更高。基于重症监护医学数据集（medical information mart for intensive care，MIMIC）Ⅲ研究在校正了其它混杂因素后发现，SAH后空腹血糖水平≥8.65 mmol/L可增加患者30 d死亡的风险[15]；而Eagles等[16]的回顾性匹配研究则显示，维持aSAH血糖水平＜9.2 mmol/L可使预后不良的风险显著降低。故血糖最佳控制范围的上限值仍有待深入研究。关于下限值，考虑到aSAH发病后常发生血糖升高，本研究中血糖水平分组的界值（7 mmol/L）选取较为保守。NCU中患者每2 h测定的空腹血糖水平＜5 mmol/L时将停止使用胰岛素治疗来防止低血糖。Naidech[17]等对NCU内SAH患者的回顾性研究显示，血糖最低水平＜4.44 mmol/L与发生脑梗死、血管痉挛和预后不良相关。将血糖控制目标定在4.44～6.11 mmol/L可以有效控制高血糖。但即使没有发生严重的低血糖，患者仍然存在发生脑梗死、血管痉挛和预后不良的风险，因此需要慎重考虑降低血糖干预的下限值。

脑血管痉挛及局部脑代谢障碍是aSAH后发生DCI的重要原因[18]。糖代谢可能是其中的重要一环。Kruyt等[19]的研究显示，与入院血糖升高相比，aSAH入院后1周内平均血糖升高能更有效地预测DCI的发生。本研究中，血糖控制不稳定组的DCI发生率最高，也存在相似的趋势。但在Patet等[20]进行的一项对aSAH患者床旁脑微透析监测的研究发现，脑糖水平下降反而是12～16 h后发生DCI的生物学标志物。血糖、脑糖和DCI发生的具体联系仍有待进一步研究。

本研究存在一些局限性。首先，本研究纳入的是单中心NCU的患者，可能存在选择偏倚。此外，由于回顾性研究的性质，研究中很难保证全面收集每位患者的资料，所以分析结果中可能存在一些偏倚。在未来研究中，计划建立前瞻性研究队列，全面记录患者目标资料，进一步探究血糖波动对aSAH后DCI发生和30 d死亡的影响。

【点睛】本研究通过回顾性研究发现血糖控制不稳定或控制不良增加动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者迟发性脑缺血及30 d死亡的风险。