基于快速CYP2C19基因检测的快代谢型急性轻型缺血性卒中双抗治疗1例报道

孔晓彤，刘佩芳，蔡涵璐，王宇，王丽华

1 病例介绍

患者男性，61岁，主因“右侧肢体无力16小时”于2021年10月14日14：38入院。患者于16 h前睡前发现翻身困难，自觉右侧肢体稍无力，右上肢可抬举，右下肢可行走，未予药物治疗，约1 h后入睡。晨起时仍有右侧肢体无力，上肢抬举费力，于搀扶下可缓慢行走，伴言语笨拙，但可理解他人语言。无肢体麻木感，无头痛、头晕，无视物旋转，无饮水呛咳。10：42于外院行头颅CT检查示腔隙性脑梗死，考虑为急性缺血性卒中，为求明确诊断来我院诊治。急诊以“急性缺血性卒中”收入卒中中心。病程中患者饮食及睡眠尚可，二便正常。

既往史：高血压病史10年，最高达220/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），近期应用硝苯地平降压治疗，血压控制尚可。否认糖尿病史。吸烟史40年，每日20支左右。饮酒史30年，每日约250 g白酒，已戒1年。否认脑血管病家族史。

入院查体：体温36.3 ℃，脉搏61次/分，呼吸18次/分，血压143/77 mmHg。一般情况良好，心肺查体未见异常，腹软，无抵抗，无压痛、反跳痛。神经系统查体：神志清楚，构音障碍，双侧瞳孔等大同圆，直径约3.0 mm，对光反射存在，双侧眼球活动自如，无眼震及复视，无面瘫，伸舌居中，转头转颈自如；左侧肢体肌力正常，右侧上下肢肌力4级，四肢肌张力正常，双侧腱反射对称，感觉查体正常；双下肢病理征阳性，共济运动未见明显异常。NIHSS 3分（构音障碍1分，右侧上下肢肌力4级2分）。此次发病前mRS 0分。

辅助检查：

外院头颅CT（2021-10-14）：双侧腔隙性脑梗死。入院后头颅MRI（2021-10-15 17：23）：颅内多发梗死，DWI序列显示左侧侧脑室体旁、左侧基底节区弥散受限，脑白质脱髓鞘改变；MRA示多发脑动脉局部狭窄，左侧大脑中动脉M1段明显狭窄（图1）。

图1 患者头颅MRI结果

颈动脉超声（2021-10-16）：双侧颈动脉、双侧锁骨下动脉、双侧椎动脉内中膜不均匀增厚，颈动脉、锁骨下动脉、椎动脉血流未见明显异常。

心脏彩色超声（2021-10-16）：左心房轻度增大，室间隔稍厚，主动脉弹性降低，左心室顺应性减低，功能正常。24 h动态心电图（2021-10-17）：偶发房性期前收缩，短阵房性心动过速，T波改变。

实验室检查：血常规、尿常规、凝血功能、肝肾功能、离子、心肌酶、糖化血红蛋白、肝炎等实验室检查项目均正常。TC 5.48 mmol/L，HDL-C 4.23 mmol/L，HDL-C 0.97 mmol/L，Hcy 17.5 μmol/L。

入院诊断：

缺血性卒中

左侧基底节区

大动脉粥样硬化性？

高血压（高危）

高脂血症

诊疗经过：本例患者急性发病，结合头颅CT和MRI结果，初步诊断为急性缺血性卒中，入院时NIHSS 3分，为轻型卒中。患者入院时已经超过了静脉溶栓时间窗，适用短程、双联抗血小板方案治疗。立即采集患者口腔脱落细胞，进行CYP2C19基因快速检测，结果显示患者基因型为CYP2C19*1/*1（*2：GG，*3：GG，*17：CC），为快代谢型。根据基因检测结果，选择阿司匹林100 mg联合氯吡格雷75 mg双联抗血小板治疗方案，双联抗血小板治疗21 d后调整为氯吡格雷75 mg口服至90 d。另外根据患者病情，给予降压、调脂等治疗。

随后逐步完善相关检查，以进一步明确缺血性卒中病因。患者头颅MRI显示左侧侧脑室体旁、左侧基底节区急性梗死，左侧大脑中动脉M1段明显狭窄；心脏彩超及24 h动态心电图检查排除心源性因素。患者具有高血压、吸烟和饮酒史等脑血管病高危因素，MRA可以明确责任血管存在明显狭窄，且患者颈动脉、锁骨下动脉及椎动脉彩超均可见动脉内中膜不均匀增厚，因此判断为大动脉粥样硬化型卒中。同时，考虑患者左侧大脑中动脉存在明显的狭窄，调整他汀用量，由每日20 mg改为每日睡前口服40 mg。

患者于2021年10月21日出院，出院时患者右侧肢体无力症状明显改善。查体：构音障碍，右上肢肌力5-级，右下肢肌力4级。NIHSS 2分（构音障碍1分，右下肢肌力4级1分）。mRS 2分。

最终诊断：

缺血性卒中

左侧颈内动脉系统

大动脉粥样硬化型

左侧大脑中动脉狭窄

高血压（高危）

高脂血症

3个月随访时，患者坚持服用氯吡格雷（75 mg/d）及阿托伐他汀钙（20 mg/d）治疗。患者右侧肢体无力恢复正常，但仍有言语笨拙，未出现卒中复发。mRS 1分。

2 讨论

本例患者右侧肢体无力、构音障碍，查体发现右侧肢体肌力下降，双下肢病理征阳性，考虑皮质脊髓束及锥体束受损，上下肢均等性瘫痪，考虑病变定位于基底节区。患者为中年男性，既往有高血压病史及吸烟、饮酒史等脑血管病高危因素，急性发病，出现右侧肢体无力，头颅CT示腔隙性脑梗死，未见出血，头颅MRI示左侧侧脑室体旁、左侧基底节区弥散受限，MRA示脑血管多发局部狭窄，左侧大脑中动脉M1段狭窄，结合临床表现及相关辅助检查，考虑定性诊断为急性非致残性缺血性卒中。

急性非致残性缺血性卒中是指急性发作、未遗留显著残疾的缺血性脑血管病，NIHSS评分≤3分[1]。此例患者发病24 h内，属于急性高危非致残性缺血性脑血管事件（high-risk non-disabling ischemic cerebrovascular events，HR-NICE），极易病情反复或加重，从而导致致残性卒中事件。氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群（clopidogrel in high-risk patients with acute nond is abl i ng c erebrovas cu lar event s，CHANCE）研究中的药物基因亚组研究发现，中国人群中，氯吡格雷治疗携带CYP2C19功能缺失（loss-of-function，LOF）等位基因的HR-NICE患者的临床疗效降低[2]。氯吡格雷联合阿司匹林用于急性非致残性脑血管事件高危人群（clopidogrel with aspirin in highrisk patients with acute non-disabling cerebrovascular events 2，CHANCE 2）研究进一步发现，对于携带CYP2C19LOF等位基因的HR-NICE患者，替格瑞洛联合阿司匹林相较于氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗，可降低23%的90 d卒中复发风险[3]。根据上述研究结果，与患者家属进行沟通后，进行CYP2C19基因型快速检测，检测结果显示患者为CYP2C19快代谢型，未携带LOF等位基因，因此选择氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗方案，双联抗血小板21 d后改为单用氯吡格雷治疗至90 d。患者在90 d治疗期间未再出现新的脑血管事件。

除抗血小板治疗以外，做为脑血管治疗“三大基石”之一的他汀类药物的应用也尤为重要。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》指出，对于动脉粥样硬化性缺血性卒中患者，尽早启动他汀类药物治疗可明显获益，他汀类药物的剂量选择应遵循个体化原则[4]。强化降低胆固醇水平预防卒中（stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels，SPARCL）试验结果显示，在积极降压及抗血小板的基础上，强化他汀治疗可显著降低卒中或TIA患者的卒中复发风险，尤其是对大动脉粥样硬化合并狭窄的患者，强化他汀治疗可使患者进一步获益[5]。2019年发布的《中国脑血管病临床管理指南》指出，在非心源性缺血性卒中患者中，对于不同病因、年龄、性别、基线胆固醇水平的患者，不论其是否存在颈动脉狭窄或糖尿病，强化降脂治疗均有获益[6]。基于上述研究和指南推荐，此例患者头颅MRA检查完成后，明确有右侧大脑中动脉的狭窄，故强化了他汀治疗至每日40 mg。另外，本例患者入院后，血压维持于140～150/80～90 mmHg，患者长期服用硝苯地平控制血压，血压控制平稳，因此未调整患者的降压药物，嘱患者长期监测控制血压。