醒后卒中患者的凝血特征分析

2022-09-21 09:01党美娟赵莉莉李涛李也王小雅路子微陆家梁冯雨萱杨洋张桂莲
中国卒中杂志 2022年8期
关键词:二聚体入院活性

党美娟,赵莉莉,李涛,李也,王小雅,路子微,陆家梁,冯雨萱,杨洋,张桂莲

急性缺血性卒中(acute ischemia stroke,AIS)的发病具有昼夜节律,其高峰是上午6时至中午[1]。醒后卒中(wake-up stroke,WUS)是AIS的一种特殊类型,约占AIS的6.4%~33.1%[2-3]。有研究表明,对筛选后的WUS患者进行静脉溶栓或血管内治疗的安全性及有效性与非WUS患者相当[2]。此外,WUS与非WUS的临床特征与影像表现无显著差异,提示WUS可能发生在早晨患者清醒前的最后一段时间[1]。

在人体生物钟的调控下,健康人群在清晨呈现出血小板聚集能力增强、促凝因子增加及纤溶活性降低的倾向,这可能与卒中发病的昼夜节律有关[4]。有学者猜测凝血系统的活性变化与WUS的发病相关[5]。然而,WUS与非WUS患者的凝血功能有无差异,目前未见研究报道。本研究旨在分析WUS患者凝血功能的特点,并探索其可能的病理生理机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性纳入2018年1月-2020年5月就诊于西安交通大学第二附属医院的患者。AIS组纳入标准:①年龄≥18岁;②符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中AIS的诊断标准[6];③最后已知正常时间至入院时间≤72 h;④首次卒中;⑤入院第2日进行了完整的凝血功能检查。AIS组排除标准:①由于其他原因(失语、意识丧失或无人陪伴等)而无法明确发病时间的卒中;②接受动静脉溶栓或血管内治疗;③严重肝肾疾病(转氨酶≥正常值上限的3倍或肾小球滤过率≤60 mL/min);④血液系统疾病;⑤恶性肿瘤;⑥1月内重大手术或创伤史;⑦未经头颅CT/MRI证实的缺血性卒中;⑧临床资料不完整。对照组纳入标准:①年龄≥18岁;②非卒中入院且既往无卒中病史;③性别、年龄(±5岁)与AIS组1∶1匹配。

1.2 资料收集 通过病历系统收集患者的基线资料,包括人口统计学数据(性别和年龄)、血管危险因素(冠心病、高血压、糖尿病、心房颤动、吸烟和饮酒)、凝血功能指标。AIS患者额外收集采血前用药情况(抗血小板聚集、抗凝和他汀类药物)、入院时NIHSS、TOAST分型、梗死部位(前循环、后循环、多部位)、发病-采血时间、入院时收缩压和舒张压以及生化检查指标。

1.3 凝血功能和生化指标测定 收集患者入院第2日的实验室检测结果。凝血功能包括活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、凝血酶时间(thrombin time,TT)、D-二聚体、纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物(fibrin degradation product,FDP);生化指标包括TC、TG、HDL-C、LDL-C、极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)、空腹血糖和Hcy等。

1.4 数据比较 比较AIS组和对照组间的人口学资料、血管危险因素及凝血功能差异;比较WUS组和非WUS组间的人口学资料、血管危险因素、凝血功能、采血前用药情况、入院NIHSS、TOAST分型、梗死部位、发病-采血时间、入院时收缩压和舒张压以及生化检查指标;在AIS患者中,进一步运用二元logistic回归分析判断凝血功能与WUS的相关性。

1.5 统计分析 采用IBM SPSS 25.0统计软件进行分析。符合正态分布的连续变量以表示,不符合正态分布的连续变量以M(P25~P75)表示。分类变量以构成比或率(%)表示。当两配对样本进行比较时,连续变量根据其是否符合正态分布使用配对t检验或Wilcoxon秩检验,分类变量使用McNemar检验。当两独立样本进行比较时,连续变量根据其是否符合正态分布使用独立样本t检验或Mann-WhitneyU检验,分类变量采用χ2检验或Fisher确切概率法。在AIS患者中,以WUS为因变量,将单因素分析中P<0.10的变量作为自变量纳入二元logistic回归方程,计算OR值和95%CI。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AIS组和对照组的资料比较 研究纳入性别、年龄相匹配的AIS组和对照组各342例,其中,男性各246例(71.9%)。与对照组相比,AIS组的年龄较低,高血压、糖尿病、心房颤动、吸烟和饮酒的比例较高。凝血功能指标中,AIS组的APTT和TT较对照组缩短,D-二聚体、纤维蛋白原及FDP水平较高,2组的PT差异无统计学意义(表1)。

表1 AIS组和对照组的资料比较

2.2 WUS组与非WUS组的资料比较 342例AIS患者中,WUS组67例,占19.6%。WUS组和非WUS组在年龄、性别、血管危险因素、病因分型、梗死部位、入院收缩压和舒张压、生化指标方面差异均无统计学意义,但WUS组患者入院时神经功能缺损更严重、采血前使用他汀类药物的比例更高,另外2组的发病-采血时间分布差异也有统计学意义;在凝血功能方面,WUS组较非WUS组的APTT延长,但其他凝血功能指标的差异无统计学意义(表2)。

2.3 多因素分析 将APT T根据其中位数(23.2 s)转化为二分类变量,并同时校正入院时NIHSS、脑梗死部位、发病-采血时间、FDP及他汀类药物史后,二元logistic回归分析显示,APTT延长与WUS独立相关(OR2.082,95%CI1.156~3.751,P=0.015)(表3)。

表3 APTT和WUS的二元logistic回归分析

3 讨论

有研究显示AIS患者的D-二聚体水平升高,APTT显著缩短,并且APTT缩短与患者的神经功能恶化、卒中严重程度相关[7]。本研究发现,与非卒中患者相比,AIS患者的APTT、TT缩短,而D-二聚体、纤维蛋白原和FDP水平升高。本研究将AIS组和对照组按照年龄差值5岁以内进行匹配,但年龄在2组间仍有统计学差异,可能与样本量较小有关。不过通常认为年龄差值在10岁以上才对凝血功能有显著影响[8],本研究中AIS组和对照组的年龄差值可能不会影响研究的结果。

本研究纳入的WUS患者占AIS的19.6%,这与既往研究一致[1,9]。目前,多数研究发现WUS和非WUS患者的影像表现并无显著差异,提示WUS的症状可能发生在醒时或醒前的最后一段时间[1]。值得注意的是,内在生物钟系统可以调节人体几乎所有的生理机能和行为,使其具有昼夜节律性[10]。目前研究发现,参与凝血级联的多个因素具有昼夜节律。对66名健康志愿者进行凝血功能的测定,发现PT在凌晨2时最短,下午14时最长,纤维蛋白原水平在早晨8时达到最高,并且纤溶活性也在早晨明显下降[11]。同样,凝血因子水平也有昼夜节律改变,如Ⅶ因子和Ⅷ因子[11]。因此,缺血性卒中发病的节律可能与早晨血小板聚集能力增加、纤溶活性减弱及促凝因子增加有关[12]。

WUS的影响因素目前尚无定论,目前有学者认为促凝因子增加、血小板活性增强和纤溶活性减弱可能是WUS的潜在危险因素[1]。然而,本研究发现,与非WUS相比,WUS患者凝血功能中的纤维蛋白原、PT、TT、D-二聚体及FDP并无明显不同,这与Siarnik等[13]的研究结论一致。凝血功能方面,本研究仅发现WUS患者的APTT较长,且APTT延长与WUS独立相关。APTT是内源性凝血途径活性的重要参数,APTT缩短常见于高凝状态,APTT延长常见于内源性凝血因子减少,如血友病、肝脏疾病、口服抗凝剂、弥散性血管内凝血及血液中抗凝物质增多等情况。本研究中WUS患者较非WUS患者APTT延长,仅提示WUS患者的内源性凝血途径活性可能更差,但其发生的机制尚不清楚,需要进一步的研究探索。

综上所述,本研究发现AIS患者存在高凝状态,但WUS患者的内源性凝血活性可能较非WUS更差,这为WUS的发病机制提供了新的思路。本研究也存在一些局限性。首先,本研究为回顾性病例对照研究,对于WUS和APTT之间因果关系的推论可能受到一定程度的限制;其次,本研究未在发病后即刻测定或动态检测凝血功能,限制了对该结果的解释。后续有必要进行前瞻性、更大样本量,以及进一步测定抗凝物质、血小板活性和聚集能力等更能精确反映凝血功能指标的研究。

【点睛】本研究通过比较缺血性卒中与对照组、醒后卒中与非醒后卒中的凝血功能,发现醒后卒中患者的APTT显著长于非醒后卒中患者。

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