第2次机会，将走向何方？

董漪，董强

缺血性脑血管病是一种高复发性、高致残性的疾病，即使接受二级预防治疗，其复发率仍然较高，尤其是发病后3个月内有3%～12%的患者出现卒中复发。2013年《新英格兰医学杂志》发表的氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群（clopidogrel in highrisk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究，开启了高危非致残性缺血性脑血管事件（high-risk non-disabling ischemic cerebrovascular events，HR-NICE）患者急性期双联抗血小板治疗的里程，随之而来的是更强的干预手段和“无伤害”的权衡利弊。

1 卒中复发残余风险——亟待解决的临床需求

针对部分卒中患者无法从已有治疗手段获益的临床难题，阐明卒中复发残余风险（residual recurrence risk of ischemic cerebrovascular events，R3ICE）对卒中残余复发的分层管理和研究有重要意义。总体而言，R3ICE可分为3类（图1）：①基于医疗质量的残余风险（质量残余风险）。该类残余风险主要来源于没有严格执行或依从标准二级预防措施，以及部分二级预防治疗的目标值不确定。因此，基于靶目标值的医疗质量改进是消除这类残余风险的主要措施。②基于有限研究证据的残余风险（证据残余风险）。该类残余风险主要源于具有研究证据，但证据有限。因此，推动研究证据向临床指南的转化是降低这类残余风险的重点工作方向。③未明残余风险：该类残余风险尚不明确，亟待进一步研究发现。将基因组、转录组、表观遗传组、蛋白组和代谢组学整合的多组学研究可能成为发现新R3ICE的重要工具[1]。

图1 卒中复发残余风险的分类示意图[1]

CHANCE研究报道了在发病后24 h内启动阿司匹林与氯吡格雷双通道、双联、短程（21 d）抗血小板治疗可显著减少HR-NICE患者短期内的卒中复发风险（OR0.68，95%CI0.57～0.81）（图2）[2]。

图2 CHANCE研究提示HR-NICE人群的卒中复发风险显著下降32%[2]

CHANCE研究中阿司匹林联合氯吡格雷21 d的方案虽然降低了卒中复发风险，但仍有212例（8.6%）接受双抗治疗的患者在发病3个月内卒中复发，这就是之前提到的HR-NICE人群短期的R3ICE。CHANCE亚组分析发现中国人群中CYP2C19功能缺失（loss-of-function，LOF）等位基因携带率高达58.8%，在此类人群中，氯吡格雷的疗效会受到影响，相比非LOF基因携带者，卒中的复发风险高出了92%。因此，HR-NICE患者阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗后R3ICE很可能来自于LOF基因。

此后，国际研究者采用更长干预时间双联抗血小板方案的氯吡格雷联合阿司匹林治疗新发TIA和轻型卒中血小板定向抑制（platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke，PIONT）研究，更强双联抗血小板方案的替格瑞洛和阿司匹林治疗急性缺血性卒中或TIA预防卒中和死亡（acute stroke or transient ischaemic attack treated with ticagrelor and ASA for prevention of stroke and death，THALES）研究都旨在减少短期卒中复发风险[3-4]。然而，研究者并没有发现“强化”的双抗治疗可以带来更多有效性方面的进步（图3）。相反，在权衡利弊中，出血风险的增加引起了临床医师和各国药品监督部门的担忧。

图3 POINT研究及THALES研究中HR-NICE人群在更强双抗疗法下仍有类似的复发风险[3-4]

2 不容忽视的抗栓治疗相关出血风险

与CHANCE双联抗血小板治疗21 d的方案不同，POINT研究延长了双抗治疗的时间至90 d，且氯吡格雷首次负荷剂量是CHANCE方案的2倍（600 mgvs. 300 mg）。在安全性结局上，POINT研究中双抗组90 d严重出血的风险显著高于阿司匹林单药组（HR2.32，95%CI1.10～4.87，P=0.02），而CHANCE研究中的21 d双抗方案未增加患者的出血风险。因此，目前各国指南普遍认可阿司匹林联合氯吡格雷治疗21 d为最佳治疗时间。采用类似持续90 d方案的还有阿司匹林或替格瑞洛用于急性卒中或TIA患者的预后（acute stroke or transient ischemic attack with aspirin or ticagrelor and patient outcomes，SOCRATES）研究，该研究比较了急性HRNICE患者单独使用替格瑞洛或阿司匹林的效果，2组的主要结局（卒中、心肌梗死和死亡联合事件）差异未达到统计学意义，出血发生率也无显著差异，提示单用替格瑞洛并不优于阿司匹林[5]。

除了双抗治疗，2017年英国Nottingham大学进行的三联抗血小板治疗降低缺血性卒中患者依赖程度（triple antiplatelets for reducing dependency after ischaemic stroke，TARDIS）研究还比较了三联抗血小板方案是否较双抗更佳[6]。该研究是国际性、前瞻性、随机开放标签试验，评价了三联抗血小板治疗30 d在急性缺血性卒中和TIA患者中的有效性和安全性。入组患者为发病48 h内的非心源性缺血性卒中或ABCD2评分＞4分的TIA患者。患者入组后被随机分配至强化抗血小板治疗（阿司匹林、氯吡格雷和双嘧达莫）或指南抗血小板治疗（单独氯吡格雷或阿司匹林联合双嘧达莫）组。三联治疗时间为30 d，之后患者接受阿司匹林联合双嘧达莫或单独氯吡格雷治疗至90 d。研究结果显示，主要终点（90 d mRS）在2组间无显著差异，在1年总体复发事件上，三联抗血小板组也未取得更佳的效果。在安全性方面，90 d随访时，虽然2组在致死性出血方面无明显差异，但三联抗血小板组的出血事件发生率显著高于指南治疗组。因此，似乎更多、更久的抗血小板治疗并不是正确的方向。

有没有更强的双联抗血小板方案呢？替格瑞洛与氯吡格雷类似，同属于ADP受体拮抗剂，通过抑制血小板活化而发挥作用。替格瑞洛作为活性药物，不需要肝脏的代谢转化，可以跳过LOF的基因困境。SOCRATES研究的次要终点分析显示，替格瑞洛组90 d缺血性卒中复发相对风险下降了13%（P=0.046），提示替格瑞洛在卒中急性期具有潜在的应用价值。之后的THALES研究采用了阿司匹林联合替格瑞洛治疗的方案，发现联合阿司匹林和替格瑞洛双抗治疗组在严重出血并发症方面风险增加，是单抗组的3.99倍（0.5%vs. 0.1%，HR3.99，95%CI1.74～9.14，P=0.001）；另外，因出血而停止治疗的比例也显著增高（2.9%vs. 0.6%，HR4.80，95%CI3.28～7.02，P＜0.001）。这2项研究的结果引起了国内外脑血管病领域学者的广泛关注，“替格瑞洛”陷入了“单兵作战打不过，联合出战过头了”的困境。美国心脏学会（American Heart Association，AHA）/美国卒中学会（American Stroke Association，A S A）2 0 21发表的卒中预防指南中评价THALES研究的结果：在预防卒中复发方面，替格瑞洛联合阿司匹林治疗持续30 d略优于单独使用阿司匹林（5%vs. 6.3%，P=0.004），但联合治疗也与严重出血风险显著增加相关。每预防1次主要终点事件的需治疗人数（number needed to treat，NNT）为92，而每导致1例严重出血的损害需要人数（number needed to harm，NNH）为263。该指南认为需要对替格瑞洛联合阿司匹林这一双抗组合进行进一步研究，以全面评估其获益和风险，并确定是否存在最有可能受益的特定亚组。AstraZeneca A B于2021年12月15日撤回了Brilique（替格瑞洛商品名）扩大适应证用于预防成人轻中度急性缺血性卒中或高危TIA后卒中复发的申请。

3 基于基因的精准治疗之路

CHANCE研究中药物基因组结果发现，携带CYP2C19LOF基因的患者拉低了氯吡格雷在整体人群中治疗的临床疗效。对于携带CYP2C19LOF基因的患者，寻找替代药物迫在眉睫。2017年，首都医科大学附属北京天坛医院主导的Ⅱ期临床研究——急性卒中或TIA患者血小板反应性（platelet reactivity in acute stroke or transient ischemic attack，PRINCE）研究提示，与联合使用氯吡格雷和阿司匹林相比，轻型卒中或TIA患者急性期使用替格瑞洛联合阿司匹林治疗可显著降低血小板活性，减少抗血小板药物的抵抗风险。同时，联合替格瑞洛的双抗治疗方案可能会增加微出血和任何出血的风险（图4）[7]。

图4 王伊龙教授在2018年国际卒中大会报告PRINCE结果

替格瑞洛成为携带CYP2Cl9LOF等位基因患者的重要选择，可能解决未被满足的临床需求。CHANCE 2研究就是在上述数据的支持下，提出通过替格瑞洛的药物特点，绕行未明残余风险中的CYP2Cl9LOF基因[8]。CHANCE 2研究的结果显示，基因指导下的双抗治疗用于HR-NICE患者可有稳定的获益。此研究中，HR-NICE患者的90 d卒中复发率降低了23%（图5），其获益可转换为每预防1例卒中复发的NNT为63。同时，替格瑞洛相比于氯吡格雷，并没有增加颅内出血（0.1vs. 0.2%）的风险且2组的死亡率均较低（0.3vs. 0.6%）。简而言之，CHANCE 2研究旨在挖掘氯吡格雷联合阿司匹林治疗最无效的患者，通过扩大获益、保持最低并发症风险来权衡利弊两端。

图5 CHANCE 2研究证实替格瑞洛联合阿司匹林双抗治疗可降低携带CYP2C19 LOF等位基因患者的卒中复发风险

急性期治疗需要基于基因检测结果，这也是CHANCE 2研究首创的。该研究采用GMEX快速CYP2C19基因分型系统，利用口腔拭子采集标本，将基因检测时间缩短为85 min，为急诊一线应用提供了技术支持。

因此，《欧洲心脏杂志》特邀欧洲心脑血管病专家Giovanna Liuzzo教授和药理学专家Carlo Patrono教授撰写了评论——Give genotype-guided dual antiplatelet therapy a second CHANCE（给基因型指导下的双联抗血小板治疗带来的第2次机会）。该评述也提到了目前临床与基于指南的标准治疗相比，基因指导下P2Y12受体阻滞剂选择与预后的改善有关。在急性冠脉综合征患者中，基因指导下的双抗治疗可降低20%～22%的主要心血管不良事件。CHANCE 2首次在卒中患者中，通过头对头比较，证实了替格瑞洛较氯吡格雷带来的新增获益。

4 替格瑞洛的瓶颈与突破

自2010年美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）对氯吡格雷增加了警示框，提示氯吡格雷低反应性可能减弱其临床疗效，同时也提醒医师应对氯吡格雷的反应性进行检测。CHANCE 2研究之前，在卒中人群中，如何处理氯吡格雷低反应性尚没有合适的解答，更强、更久、更多的抗血小板治疗方案似乎都不奏效。CHANCE 2研究证实了替格瑞洛在伴有CYP2Cl9LOF基因的HR-NICE人群中，可以作为氯吡格雷的突破方案。然而，回望替格瑞洛的研究之路，不论是SOCRATES、THALES，还是CHANCE 2研究都证实了替格瑞洛会增加出血的风险，这可能就是替格瑞洛在卒中适应证审批中的瓶颈吧。CHANCE 2研究带着临床的需求、先前研究的经验与教训，在精准基因筛选治疗的路上，走出了一片天。