原位肝移植术后胆道吻合口狭窄的综合微创治疗效果：单中心60例分析

田文杰 董鼎辉 郝杰 陶杰 杨雪 田敏 刘学民 王博 孙昊 吕毅 李宇

胆道并发症是肝移植术后最常见的并发症，发生率为6%～40%[1-2]，严重影响移植肝功能、受者生存质量及生存时间，被称为肝移植的“阿喀琉斯之踵”。胆道吻合口狭窄（biliary anastomotic stricture，BAS）是常见的胆道并发症之一，在原位肝移植术后发生率为6%～12%[1-2]。随着生存时间的延长，BAS发生率也逐年增高，研究显示肝移植术后1、5、10年BAS的发生率分别为6.6%、10.6%、12.3%，但绝大部分都发生在术后1年内[3]。

内镜逆行胆胰管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）具有创伤小、可重复等优点，是目前治疗BAS的首选方法[4]。但存在多种不利于ERCP完成的因素，如吻合口严重狭窄或闭塞、狭窄段严重扭曲、受者胆道粗大、胆道十二指肠内瘘等复杂情况[5-6]，单纯ERCP治疗BAS的成功为66%～100%[7]。西安交通大学第一附属医院肝胆外科肝移植团队对受者实施全程化管理，有专门的移植科医师负责术后胆道并发症处理。在BAS的治疗上，综合运用ERCP、经皮经肝胆道引流术（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）、经口单人操作胆道镜（SpyGlass）、磁吻合等，取得了不错的临床效果。本研究旨在通过分析肝移植术后BAS治疗的流程、技术及临床疗效，为临床肝移植术后BAS的诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2012年1月至2020年12月本中心974例实施原位肝移植受者的临床资料，供肝为心脏或脑死亡器官捐献，其中101例术后出现胆道并发症并在本中心接受ERCP治疗。纳入标准：（1）胆道狭窄类型为BAS，定义为吻合口附近0.5 cm内的狭窄；（2）肝功能检测结果呈梗阻性黄疸表现。根据纳入标准共60例受者入组，其中56例为本院受者，余4例为外院ERCP及PTCD失败受者。60例受者中，男54例，女6例，年龄（48±10）岁。原发病包括肝炎后肝硬化失代偿36例、肝细胞癌（肝癌）15例、自身免疫性肝病5例、肝豆状核变性2例及其他肝病2例。

供肝胆道直径0.4～0.8 cm，受者胆道直径0.6～1.2 cm。胆道重建方式为胆道端端吻合，其中11例留置T管。缝线为6-0单乔线，放大镜下（放大2.5倍）前壁间断后壁连续缝合40例、前后壁连续缝合20例。本研究符合《赫尔辛基宣言》的要求，受者及其家属在治疗前均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

本研究采取以ERCP为主的综合微创治疗方案，技术路线如下。

首先选择内镜治疗，ERCP方法在本中心其他研究已有详述[8]。ERCP支架选择原则如下：术后3个月内BAS选择单根塑料支架治疗，不适用柱状球囊扩张吻合口，3个月后更换胆道支架；术后6个月者可选用球囊扩张+多支塑料支架（图1A）或全覆膜金属支架（图1B），每6～8个月后更换支架；无论采用何种支架类型，要求支架留置时间12个月以上。脱支架标准：（1）支架留置时间符合要求；（2）球囊造影显示狭窄消失，且与供肝胆道同径的球囊可顺利通过吻合口。

ERCP不成功的病例，包括插管失败或导丝不能通过吻合口，选择一期PTCD会师法（图1C）。根据肝内胆管扩张程度选择超声或X线引导下完成PTCD，会师成功后根据上述ERCP原则选择相应支架。2019年1月后本中心引进SpyGlass系统（SpyGlassTMDS，美国波士顿科学公司），导丝不能通过者，可选择SpyGlass辅助下导丝超选狭窄（图1D）。

ERCP、PTCD或SpyGlass均失败者，采取以下两种技术：（1）磁吻合再通技术（图1E），方法在本中心既往研究已详述[9-10]；（2）胆道镜（SpyGlass或经皮经肝胆道镜）直视下导丝钝头突破技术（图1F），此类型BAS多为完全闭塞或严重扭曲，导丝软头在无有效支撑的情况下难以通过；镜下仔细寻扎狭窄中心点，此处为狭窄最薄弱处，瞄准该点朝向狭窄上端胆道的轴向使用导丝钝头突破狭窄。

图1 肝移植术后BAS的治疗方法Figure 1 Treatment of BAS after liver transplantation

1.3 观察指标及相关定义

采用门诊或电话方式进行随访，随访时间截止至2021年6月30日。总结肝移植术后BAS的发生及治疗情况，分析治疗结果，分析脱支架情况及复发情况等。

ERCP成功定义为镜下乳头插管成功，导丝顺利通过BAS并留置胆道支架；PTCD和SpyGlass成功定义为完成导丝通过狭窄。ERCP治疗次数以导丝成功通过狭窄开始算起。BAS复发为磁共振胰胆管造 影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）提示BAS，且有相应的临床表现，如肝功能检测结果呈梗阻性黄疸表现、急性胆管炎等。ERCP相关胰腺炎、胆管炎、出血等并发症按照中国ERCP指南定义[11]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示；非正态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以率表示。采用二元logistic回归法进行单因素（forward法）和多因素（backward法）分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肝移植术后BAS发生及治疗情况

60例肝移植受者中，出现BAS的中位时间为8（4，13）个月，术后1年内、1～2年及2年以上诊断BAS的受者分别为39例（65%）、16例（27%）及5例（8%）。

本组受者的治疗流程见图2。本院56受者中，41例ERCP成功，成功率为73%，15例ERCP失败，包括胆总管插管失败1例、导丝不能通过狭窄14例。

图2 本组肝移植术后BAS受者治疗流程Figure 2 Treatment process of BAS recipients after liver transplantation in this group

本院15例ERCP未获得成功治疗的BAS受者中，8例采用PTCD会师法，5例导丝成功通过狭窄和乳头，3例因导丝不能通过而失败。7例采用SpyGlass超选狭窄，2例为针尖样狭窄，采用导丝软头超选成功，5例为完全性狭窄，3例导丝硬头超选成功，2例因导丝不能突破失败。7例（3例本院、4例外院）PTCD、ERCP均失败者和1例PTCD、SpyGlass失败者采用磁吻合再通术，成功打通狭窄7例，1例因狭窄距离远磁体不能稳定吸引失败。1例以上各种方法均失败者者采用经皮经肝胆道镜直视下导丝钝头突破狭窄成功，另1例SpyGlass失败者发现存在胆道吻合口十二指肠内瘘形成，经内瘘口放置支架成功。经综合应用ERCP、PTCD、磁吻合、SpyGlass、经皮经肝胆道镜及导丝钝头突破技术，60例BAS均获成功治疗，无需再次胆肠吻合术。

2.2 治疗结果

60例受者首次胆道支架置入成功后，3例外省受者未继续在本中心治疗，余57例规律ERCP治疗。至随访截止日，57例共完成197次ERCP，人均2（2，4）次，放置塑料支架37例，金属支架9例，塑料支架序贯金属支架11例。在197次ERCP、9次PTCD、8次磁吻合、7次SpyGlass治疗中，22次（10.0%）出现并发症，包括胰腺炎4次（1.8%）、急性胆管炎16次（7.2%）、胆道出血2次（0.9%）。金属支架中2例出现支架脱落（10%）。急性胰腺炎（3例轻型，1例中重型）予保守治疗好转；急性胆管炎15次予保守治疗后好转，1次因胆道感染反复发作，不能控制，拔出胆道支架更换为PTCD；胆道出血位置为胆道吻合口，通过放置全覆膜金属支架压迫止血治愈。

57例BAS受者经胆道支架治疗13（7，16）个月后，38例脱支架，ERCP治疗次数为3（3，4）次，支架留置时间为13（8，18）个月。38例脱支架受者中，塑料支架组25例，金属支架组13例（单金属支架5例、塑料支架序贯金属支架8例），两组ERCP中位操作次数（3次比3次，Z=-1.632，P=0.130）、诊断BAS中位时间（7个月比8个月，Z=-0.959，P=0.344）差异无统计学意义。塑料支架组的支架留置中位时间较金属支架组长（14个月比8个月，Z=-2.389，P=0.017）。

19例未脱支架的受者中，10例仍在治疗期、4例因狭窄范围进展给予非吻合口狭窄治疗、5例死亡。4例狭窄范围进展者距离肝移植手术及BAS诊断时间分别为16（15，21）个月、13（7，20）个月，其中3例按非吻合口狭窄治疗未脱支架，另1例因移植肝衰竭行二次肝移植。5例在移植术后13（11，22）个月死亡，死亡原因分别为肿瘤复发2例、肺部感染1例、多器官衰竭2例。

2.3 脱支架后随访结果

38例受者脱支架后随访18（11，33）个月，狭窄复发6例，复发率为16%，复发时间为脱支架后12（8，33）个月，脱支架后1、2、3年累积复发率分别为10%、14%、20%。6例狭窄复发受者分别行再次金属支架和塑料支架（各3例），5例最终脱支架，44（30，77）个月无复发，1例仍在治疗。在随访期内，BAS治愈率为97%。

2.4 脱支架后BAS复发危险因素分析结果

单因素分析结果显示性别、狭窄诊断时间和脱支架前ERCP治疗次数是影响BAS复发的危险因素（均为P＜0.05，表1）。多因素分析结果显示狭窄诊断时间迟和脱支架前ERCP治疗次数多是BAS复发的独立危险因素（均为P＜0.05，表2）。

表1 脱支架后BAS复发危险因素的单因素分析Table 1 Univariate analysis of risk factors for recurrence of BAS after stent removal

表2 脱支架后BAS复发危险因素的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of risk factors for recurrence of BAS after stent removal

3 讨 论

ERCP是治疗BAS的首选措施，导丝通过狭窄是操作的关键。研究显示66%～100%的BAS能够通过ERCP放置支架引流[7,12]，治疗效果可能与BAS的特点、治疗中心的技术范畴及操作人员的经验等因素有关。与既往文献报道相似[5,12]，本研究中ERCP的成功率为73%，失败的主要原因为狭窄严重，导致导丝不能通过。因此，对于BAS的治疗单独依靠ERCP不能取得满意的效果，困难病例需综合运用其他的方法来提高治疗成功率。PTCD是ERCP失败后的备选方法，不仅能够缓解胆汁淤积所致的肝损伤，还能尝试会师法完成胆道支架置入[13-14]。文献报道经皮经肝调整导丝通过狭窄的成功率为69%[15]，本研究9例困难狭窄中5例通过PTCD会师法得以解决。SpyGlass不仅能直视BAS，还可协助导丝通过狭窄，提高操作成功率[16-17]。Bokemeyer等[18]报道30例ERCP失败的重度胆道狭窄中，70%可通过SpyGlass引导成功穿过，且良性狭窄通过率明显高于恶性狭窄（86%比44%）。SpyGlass超选狭窄在重度BAS中优势明显，导丝软头不易通过时，钝头突破不失为一种新方法[19]。本研究中重度BAS受者均采用此法成功，且术后无相关并发症发生。以上方法均失败的BAS治疗最为棘手，本中心既往通过磁吻合来解决这部分困难的狭窄[9-10,13]，本研究8例采用磁吻合受者中7例成功。近期国内外相关应用报道逐步增多，肯定了磁吻合在困难胆道狭窄治疗中的作用[5,20-22]。通过以上多种方法的综合应用，将BAS的治疗成功率从单纯ERCP的73%提高到100%，本组所有BAS受者成功避免再次外科手术。

目前关于BAS支架治疗的最佳方案还存在争议，主要集中在支架更换周期及支架类型。对于塑料支架，文献报道多采用多支架联合球囊扩张，每6～12周或每3周更换直至12个月，狭窄缓解率为60%～100%，狭窄复发率为0～37%[23-24]。理论上全覆膜金属支架可提供4～5根8.5 Fr塑料支架的直径，对狭窄处提供更有效的支撑。多数研究金属支架的支撑时间为6个月[23,25]，狭窄缓解率为50%～100%，支撑时间不足3个月和较高的支架脱落率是影响治疗效果的主要因素[7]。Martins等[23]报道的一项纳入64例受者的随机对照试验结果显示，金属支架组和塑料支架组的狭窄缓解率差异无统计学意义（83.3%比96.5%），但前者狭窄复发率、并发症发生率明显高于后者（32%比0、23.3%比6.4%）。为进一步明确两者治疗效果的差异，Visconti等[26]分析4篇关于塑料支架对比金属支架治疗BAS的研究，共纳入205例受者，结果显示两组狭窄缓解率、并发症发生率、狭窄复发率类似，但金属支架组ERCP操作次数少、支架体内留置时间短、支架数量少、总体花费低。Kamal等[27]回顾8篇关于塑料支架和金属支架治疗胆道良性狭窄的研究也得出类似结论。本研究结果与既往文献一致[26-27]，金属支架组所需治疗时间短，两组狭窄复发率类似。不同于既往研究[23,25-27]，本研究中两组达到治疗终点所需的ERCP操作次数接近，这可能与本中心更换塑料支架的策略有关。笔者在临床中发现支架之间的间隙亦可提供引流，多支架的引流通畅时间明显长约3个月，因此放2支以上塑料支架者可每6个月更换。与报道的塑料支架中位经过3.1～5.8次ERCP才能达到脱支架标准相比[25]，本中心的3次明显减少了操作次数并节省医疗费用。

既往研究提示支架留置时间、支架总数量及每次ERCP支架数等与BAS复发相关。Kao等[28]研究显示塑料支架支撑时间＞12个月的治疗效果优于＜12个月，其狭窄缓解率和复发率分别为97.0%比78.3%、1.5%比14.2%；金属支架支撑时间＞3个月的缓解率及狭窄复发率均优于支撑时间＜3个月者（89.5%比71.8%、8.0%比15.3%）。Kohli等[29]指出可在治疗过程中尽可能置入多的塑料支架来提高BAS治疗的缓解率。本研究中38例支架留置中位时间13个月后脱离支架，6例复发，复发率为16%，多因素分析提示BAS诊断时间迟和达到脱支架标准所需ERCP次数多是BAS复发的独立危险因素。鉴于作者单位要求BAS的支架治疗时间满足12个月及固定的支架更换时间，因此ERCP治疗次数是支架治疗时间的体现。同时，本研究发现BAS诊断时间迟是复发的危险因素，文献亦有类似报道，如Alazmi等[30]报道143例BAS经ERCP治疗后18%狭窄复发，多因素分析提示术后胆瘘、晚发BAS与狭窄复发相关；Satapathy等[31]发现与晚发BAS（3个月后）相比，早发BAS（3个月内）的长期缓解率高。可能与晚发BAS局部纤维组织厚、狭窄程度重有关。

综上所述，以ERCP为主，联合PTCD、SpyGlass及磁吻合等的综合方案能够提高原位肝移植术后BAS的治疗成功率，塑料支架和金属治疗远期效果相当，BAS的诊断时间迟、脱支架所需ERCP次数多是BAS复发的独立危险因素。