老年肝癌合并门静脉癌栓微创诊疗研究进展

王瑶，吴孟航，万娟，罗义平

四川大学华西医院肝脏外科／四川大学华西护理学院，四川成都 610041

原发性肝癌（PLC）属于老年人消化系统高发恶性肿瘤，具有起病隐匿、患者预后差等特征。临床上PLC 患者确诊时大多已经发展至中晚期，且并发门静脉癌栓（PVTT），使得患者失去得到根治手术的机会。在现代医疗技术不断发展的条件下，微创治疗逐渐在无法行根治术老年PLC 合并PVTT 患者中得到广泛应用，包括肝动脉化疗栓塞（TACE）、局部消融、内放射治疗及放射栓塞治疗等，且表现出明显优势，比如对患者创伤小，不良反应少，操作便捷等，已获得一定的疗效。本文就微创治疗在老年PLC 合并PVTT 患者中的应用进行综述。

我国原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）发病率处于较高水平，在全世界肝癌患者中，我国患病人数占比高达55%［1］。在我国人口老龄化进程逐渐加快的背景下，老年人口占比越来越高，老年PLC 发病率也明显升高。在我国各种恶性肿瘤中，PLC 发病率位居第4，其中老年PLC占比高达47.5%［2］。有调查显示，PLC 患者存在较高门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）发生风险，发生率可达62.2%～90.2%，如果未予以及时有效治疗，患者预后不良，生存期只有2.4 ～2.7 个月［3］。相较于非老年患者，老年PLC 合并PVTT 患者一般伴有糖尿病以及心脑血管疾病等，使得其治疗难度增大，大部分临床诊治时已经失去手术根治机会，故探寻具有创伤轻微、安全性好、最大限度保护人体器官功能、患者恢复快及耐受性好等特征的微创治疗方式是近年来临床研究的热点。在微创治疗技术快速发展下，微创治疗优势越来越明显，PLC 合并PVTT 老年患者预后得到了一定改善［4］。本文就老年PLC合并PVTT 患者微创治疗现状与相关研究进展作综述。

1 PVTT 诊断与分型

1.1 PVTT 诊断PVTT 彩超检查时，显示门静脉存在着占位性病变（表现为充盈低回声），同时病变内部血流丰富（表现为动脉性频谱）。有研究表明，相较于CT，超声造影技术诊断性能更好，具有灵敏度高、价格低的优点，能够检出病灶侵犯血管情况［5］。增强CT 检查过程中，动脉期发现门静脉早期显影并有细线样强化，表明有动静脉瘘或者存在PVTT 供血动脉；磁共振成像（Magnetic Reso⁃nance Imaging，MRI）发现门静脉占位性病灶时，T1 加权像可见等／低信号，同时T2 加权像与质子像可见条状高信号，进行增强扫描可见充盈缺损。相较于其他手段，MRI 门静脉成像表现出明显优势，特别是空间分辨率更好。与CT 检查技术相比，其能够更早显示肝内小分支之中的微小癌栓［6］。诊断PVTT 过程中，应尤其注意将其区别于门静脉血栓，其中后者予以CT 增强扫描不会有强化征象，且患者一般接受过程外科手术治疗或血液处于高凝状态。临床对门静脉血栓进行抗凝治疗后，能够消退或好转，但是PVTT 则不会有改变［7］；同时，门静脉血栓通常从肝外向肝内逐渐进展，有的伴随脾静脉血栓，但是PVTT 进展方向相反，临床可从这两方面鉴别门静脉血栓与PVTT。

1.2 PVTT 分型现阶段，PVTT 分型主要包括2种：我国程氏分型（详见图1）与日本Vp 分型［8］（图2）。其中，程氏分型按照PVTT 侵犯门静脉具体范围，可以分为以下几类：癌栓已经侵犯到达肝段或肝叶部位门静脉分支为Ⅰ型；癌栓侵犯到达门静脉左／右支为Ⅱ型；癌栓侵犯到达门静脉主干为Ⅲ型；癌栓侵犯到达肠系膜上静脉为Ⅳ型；Ⅰ0型：术后病理学检查显示微血管癌栓病变［9］。日本Vp分型：没有癌栓为Vp0；门静脉三级分支发现癌栓为Vp1；门静脉二级分支发现癌栓为Vp2；门静脉一级分支发现癌栓为Vp3；门静脉主干或者侵犯至对侧门静脉为Vp4［10］。刘允怡［11］研究表明，对于PVTT 患者临床诊治指导与预后评估而言，程氏分型更加合适。考虑可能因为程氏分型比较符合我国PVTT 患者病情特征，因此在我国PVTT 患者临床诊治及预后判断方面更为适用。

图1 程氏分型

图2 日本Vp 分型

2 老年PLC 合并PVTT 微创治疗

2.1 肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemo⁃embolization，TACE）肝癌非手术疗法常见之一为TA⁃CE。人体肝脏主要血供源于门脉系统，仅约25%～30%源于肝动脉，考虑到肝癌细胞主要依靠肝动脉供血，故予以TACE 治疗，能够在阻断肝癌血供同时，减少对正常肝脏组织的影响［12］。

现阶段，肝癌手术前后相关辅助治疗或者姑息治疗中得到了广泛应用。有报道称，TACE 治疗PVTT 具有安全有效性，条件也很简单，只要人体肝功能尚可，同时肝门区具有门静脉侧支循环，就能考虑实施TACE 方案［13］。一些肝细胞肝癌晚期合并PVTT 病例，也适用TACE 疗法［14］。如果Child⁃Pugh 分级为B 级、发生肝外转移以及主干PVTT，临床上不考虑予以TACE 治疗，避免PVTT 阻塞门使得患者的部分肝段出现缺血并且坏死，严重时可造成肝衰竭。对于肝功能代偿期且对手术切除耐受性差的老年PLC 合并PVTT 患者而言，TACE 为临床公认首选治疗手段。

2.2 局部消融治疗局部消融技术创伤小，操作可重复性强，起效迅速，同时能够精准作用于病灶。临床常用局部消融手段包括射频消融（Radiofrequency ablation，RFA）、激光消融（Laser ablation，LA）、高能聚焦超声（High⁃intensity focused ultrasound，HIFU）及经皮无水乙醇注射（Percutaneous ethanol injection，PEI）等。其中，RFA在超声辅助或腹腔镜下，利用电极针让邻近组织出现离子高速运动，进而产生高温，使得组织凝固坏死。同时，凝固坏死组织可将肿瘤血供有效阻断，避免肿瘤细胞转移。LA利用激光仪，于肿瘤组织里面连续发出激光，通过激光形成的高温，促进组织蛋白质变性，导致病灶凝固性坏死。HIFU 借助超声波物理特性（包括可聚焦性以及穿透性等），通过高能量超声波聚焦进行肿瘤治疗，焦点部位能量叠加，可使细胞内蛋白出现凝固性坏死现象，从而杀死病灶细胞。PEI 利用超声引导作用，在PVTT 之中注入无水乙醇，使得肿瘤组织细胞脱水、变形，最后坏死，同时可形成小血管血栓，中断肿瘤供血，导致肿瘤缺血坏死。

老年PLC 合并PVTT 具有存活期短，临床病死率高的特征，治疗难度大，为进一步提高其治疗效果，改善预后，采取综合治疗方法具有积极意义。局部消融治疗可以快速降低肿瘤病灶负荷，有效疏通门脉血流，但亦有一定不足之处，比如可损伤到门静脉管壁结构与胆管、存在较高PVTT 复发风险等，故其可以和其他治疗手段联合进行综合治疗，以获得更好疗效［15］。相关研究选取肝癌合并PVTT 患者为研究对象，予以RFA 联合TACE 进行治疗，发现其中位生存期大约30 个月，并且1年与3年生存率分别高达63%、 40%［16］。局部消融治疗联合TACE 为临床治疗老年肝癌合并PVTT 有效方案，可提高临床疗效，改善患者预后。

2.3 内放射治疗临床上，内放射治疗主要为利用微创技术（如经皮肝穿刺技术以及介入法等）在治疗处放出放射性核素，包括125Ⅰ、133Ⅰ、90Y 以及32P 等，在对肿瘤细胞进行持续杀灭的同时，能够避免全身照射所致不良反应。有研究在CT 技术引导下，对PVTT 实施125Ⅰ粒子植入术，进行随访发现，绝大部分病情均有所好转，临床治疗有效率高至90%［17］。当前，放射治疗作为老年PLC 合并PVTT 手术以及TACE 方案主要补充治疗方式，已经得到了广泛应用。然而临床研究认为，老年PLC 患者机体功能衰退，抗风险能力弱，而放射治疗会产生大量γ 射线，可能出现骨髓移植以及肾脏不良反应，故应对其相关不良反应的防治予以重视［18］。另一方面，临床对于放射治疗剂量的选择，仍缺乏统一标准，有待进一步研究予以明确。

2.4 放射栓塞治疗所谓放射栓塞治疗，主要指在患者动脉之中注入载90Y 微球分子（包括玻璃与树脂微球2种），达到阻断肿瘤血供目的，同时通过其在人体内发挥放射毒性，有效杀伤肿瘤细胞。当前，放射栓塞属于治疗老年晚期肝癌合并门静脉癌栓新手段。相关研究对晚期肝癌合并门静脉癌栓患者予以90Y 放射栓塞治疗，进行3 ～18 个月随访，其中位生存期显示为8 个月［19］。放射栓塞治疗PLC 合并PVTT 时，偶有恶心、呕吐、四肢乏力以及腹痛等不良反应，但一般较轻微，无需干预即可恢复，适用于老年患者［20］。有效证据表明，90Y 放射栓塞疗法能够作为老年患者肝移植前的降期方式，将其应用于合并门静脉癌栓病例的治疗，具有一定的安全和有效性［21］，但其治疗效果仍需要更多随机对照研究予以进一步证实。

2.5 联合治疗在现代分子生物以及细胞生物等学科相关研究不断深入的背景下，对老年PLC 合并PVTT 的治疗由以往单一治疗模式逐渐往多学科协作（Multidiscipli⁃nary team，MDT）模式转变，且成为了以后肿瘤诊疗的一种必然发展趋势。当前，老年PLC 合并PVTT 常见微创综合治疗方案包括TACE ＋局部消融、 TACE ＋放疗等。张国顺等［22］研究表明，与单纯TACE 治疗患者相比，TACE ＋RFA病例术后2年、3年及5年生存率明显更高。TACE ＋RFA联合治疗可更好提高患者生存率，延长生存时间。现阶段，对PLC 合并PVTT 采取单纯PEI 治疗方式已较少见，一般使用PEI ＋TACE、 PEI ＋RFA 等联合方式进行治疗。以往研究指出，相较于单纯PEI，将其联合其他方式进行PLC 合并PVTT 的临床治疗，效果更好［23］。方敏洁等［24］研究以中晚期肝癌患者为研究对象，发现HIFU ＋TACE 组患者临床受益率、1年与2年生存率均较单纯TACE 组患者高（78.33%、68.33%、51.67%vs56.06%、50.00%、33.33%）。有报道称，TACE 结合三维适形放疗（3⁃dimensional con⁃formal radiation therapy，3D⁃CRT）不仅能对栓塞效果不理想PVTT 予以进一步治疗，同时还能缩小放疗范围，有效减少毒副作用，获得更好的近期疗效，改善患者预后［25］。以往报道表明，与单纯TACE 治疗相比，对老年肝癌合并PVTT 患者采取TACE ＋3D⁃CRT 方案，治疗有效率更高，患者中位生存期更长［26］。PEI、 HIFU、 3D⁃CRT 等均可通过联合TACE 的方式，对老年肝癌合并PVTT 产生更好疗效，使患者临床受益。

3 小结

老年肝癌合并PVTT 临床治疗难度大，并且预后差，存在较高死亡风险。在现代医学技术不断发展及临床对PLC 发病机制持续深入研究的背景下，分子靶向药物、外科手术、微创治疗（如TACE、局部消融治疗、内放射治疗、放射栓塞治疗等）等在老年肝癌合并PVTT 治疗中发挥着重要作用。然而，任何单独疗法均无法获得理想疗效。现阶段，多学科诊疗属于国际医疗发展趋势，临床应根据患者实际情况，灵活采取多学科联合治疗方案，最大程度改善患者预后。