癌症与老年人肾脏病

丁小强，叶志斌，陈晓泓

1.复旦大学附属中山医院肾内科，上海 200032；2.复旦大学附属华东医院肾脏内科，上海 200040

随着人口老龄化加速，癌症（泛指所有恶性肿瘤）的发病率逐年升高，目前已成为我国居民死亡的首要原因［1］。大多数类型的癌症在60 岁以上人群中的发病率急剧增加，50%以上的癌症发生在65 岁以上人群中，而这一比例还将随着人口老龄化的加剧持续上升［2］。

老龄化的进程也导致了肾脏病人群增多，其中慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）在我国≥60岁人群中的患病率高达20%［3］。衰老可引起肾脏结构与功能的改变［4］。60 岁以上健康志愿者中的肾硬化发生率＞58%［5］；而肾小球滤过率（glomerular filtra⁃tion rate，GFR）在65 岁以后也出现加速下降，每10年的下降幅度可达10 mL·min－1（1.73 m2）－1左右［6］。因此，老年人的肾脏储备功能不足，对各种损伤因素（如缺血、缺氧、炎症或药物等）的易感性增加。同时由于肾脏损伤后的修复能力衰退，导致老年患者不仅容易发生急性肾损伤（acute kidney injure，AKI），且AKI 后发展为进行性CKD 的风险也明显增加。加之老年人容易共患代谢性疾病（如高血压、糖尿病）以及衰老相关性疾病（如癌症、心脑血管疾病）等，而共病带来的多重用药问题等也造成老年人群AKI 和CKD的发病率显著升高。

肿瘤肾脏病学的发展使人们逐渐认识到癌症与肾脏病之间的密切关系［7］，两者常同时或先后发生，可互为因果，并有着相似的危险因素（如老龄化）。一方面，肾脏病是癌症的常见并发症，50%以上的癌症患者存在或轻或重的肾脏问题［8］，癌症及其相关诊治手段（如手术、药物、放射线和造影剂等）均可导致肾损伤。另一方面，肾脏病不仅是癌症患者获得最佳治疗的重要障碍，其本身也是癌症事件增加的重要危险因素，尤其是接受肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）的终末期肾病（end⁃stage renal disease，ESRD）［9⁃10］。

在共患肾脏病和癌症的情况下，老年患者的总体预后不仅包含了癌症预后和衰弱相关预后（如非肾共病、功能状态和老年综合征等），还包括了肾脏病预后。因此，在对老年患者进行抗癌治疗的同时也应尽量维护肾脏健康，明确治疗的优先级，并协调好各种措施。

1 评估老年患者的肾功能

大多数抗癌药物的药代动力学受患者肾功能状态的影响，肾功能减退可导致血药浓度峰值升高、抗癌药物暴露时间延长、依赖肾脏清除的药物毒性增加，尤其当患者同时联用其他可引起肾损伤的药物（如非甾体抗炎药）时。严重的肾功能减退将限制患者耐受抗癌治疗的能力，增加癌症特异性死亡的风险。衰老本身也可显著改变药物的药代动力学。但若老年癌症患者肾功能正常且无明显共病时，大部分抗癌药物可正常给药。当肾功能受损时，则需要根据具体情况进行给药剂量和方案的调整。因此，全面评估患者肾脏状况、判断肾脏储备能否承受计划内的抗癌治疗非常重要。

血肌酐一般指血清肌酐（serum creatinine，SCr），是被广泛用于评估肾功能的重要指标之一。体内肌酐的产生主要来源于骨骼肌中的肌酸代谢以及膳食中肉类的摄入，因而SCr 水平容易受饮食和体型等因素的影响。老年人由于肌肉含量下降、肉类食物摄入减少等原因，即使肾功能较差，SCr 值也不会很高。因此，根据SCr 水平评估老年人的肾功能往往不太准确，推荐使用慢性肾脏病流行病学合作组（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，CKD⁃EPI）

公式估算的GFR 值（estimated GFR，eGFR）。对于eGFR 下降的患者，应进一步了解eGFR 的时间变化，以区分相对稳定的CKD 与AKI。

由于GFR 可随肾脏老化而下降，当CKD 定义为eGFR ＜60 mL·min－1（1.73 m2）－1时，约半数70 岁以上的老年人可诊断为CKD［11］。然而不同于进展性CKD，仅由老化引起的GFR 下降并不会发展至ESRD。对于SCr稳定且eGFR 介于45～59 mL·min－1（1.73 m2）－1的老年健康个体，诊断CKD 应慎重。这些受检者的GFR下降除了与年龄有关外，可能并无其他原因。当缺乏血尿、蛋白尿等证据或肌肉含量超过相应年龄的平均水平时，使用eGFR 判断GFR 下降可能并不准确，此时可通过测定尿肌酐清除率或直接测定GFR 进行评估。若尿肌酐清除率或GFR 直接测得值仅为轻度下降［45 ～59 mL·min－1（1.73 m2）－1］，则可能只是正常老化引起的GFR 下降。此外，也可采用基于血清胱抑素C 或联合SCr 与胱抑素C 的eGFR 公式协助判断是否存在CKD［12］。

随着衰老进程的加剧，肾小管功能也同样逐渐减退，如钠重吸收减少、钾排泄及尿液酸化／浓缩能力下降等，加上老年人因共病用药种类较多，导致肾小管⁃间质损伤的风险明显增加。因此，临床上除了要关注肾小球滤过功能外，还需加强对老年人肾小管功能的评估，开展电解质、血气分析、尿N⁃乙酰⁃β⁃D 葡萄糖苷酶、尿渗透压、尿液酸化功能、尿糖以及尿小分子蛋白等检测。

肾功能的评估及动态随访应作为肿瘤科、老年科以及肾脏科日常工作的重要内容之一。医师应详细询问病史以了解患者有无肾脏病的各种表现（如血尿、蛋白尿、高血压、水肿以及尿量异常等），同时评估患者是否伴有AKI 的危险因素。特定的血液和尿液检查以及针对性的影像学手段可进一步明确患者的肾脏情况。肾脏病的持续时间和发展轨迹决定了患者是否需要额外评估或转诊至肾病科。

2 明确老年患者的肾脏病病因

癌症相关肾损伤的临床表现多样，包括不同程度的血尿和（或）蛋白尿、肾病综合征、 AKI、 CKD 以及多种电解质（钠、钾、钙和磷等）紊乱。癌症可通过多种机制导致肾前性、肾性和肾后性等多个部位的肾损伤。针对不同机制，肾损伤的处理原则亦不尽相同。因此，明确肾脏病病因对于治疗方案的选择和预后判断非常重要。当不能明确病因时，应考虑肾活检。若患者预期生存有限，则一般不建议肾活检。患者的肾脏病理表现常与癌症类型有关，但同一类型的癌症也可有多种病理改变。见表1。

表1 癌症相关肾小球疾病的常见病理类型

癌症本身导致的肾损伤机制主要涉及以下4 个方面： （1）肿瘤直接侵犯肾脏； （2）免疫介导； （3）代谢异常和电解质紊乱； （4）肾后性梗阻。患者的肾脏结局主要取决于癌症本身的治疗情况。

2.1 肿瘤直接侵犯肾脏

肿瘤可直接侵犯肾脏而导致肾损伤，如肾脏肿瘤破坏自身结构或肾外肿瘤转移至肾脏。后者导致的肾损伤常为双肾受累，主要发生于进展迅速的血液系统恶性肿瘤，如白血病或淋巴瘤。实体瘤则相对少见，主要见于肺癌、胃肠道肿瘤和乳腺癌。当肿瘤转移至肾门或腹主动脉旁淋巴结时，还可压迫肾动脉而导致肾缺血或继发性高血压。

当肿瘤转移时，癌细胞可在微血管中形成癌栓，并使纤维蛋白沉积而形成微血栓。红细胞在通过纤维蛋白网时可造成红细胞破碎。此外，肿瘤分泌的促凝物质可促进血栓形成，外加癌细胞对血管内皮的损伤，进而可导致肿瘤相关性血栓性微血管病的发生，主要以胃癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌以及前列腺癌等实体瘤为常见。

原发于肾脏的肿瘤，首选外科切除。伴有CKD 的老年患者，术后肾功能有恶化可能。无法手术的患者，通过放疗和（或）化疗使癌灶缩小，肾脏病也能得到缓解，但双肾受累的患者可能需要RRT 的支持。白血病或淋巴瘤的肾脏浸润，若病灶对化疗有反应，则肾损伤多可减轻或恢复。

2.2 免疫介导

肿瘤可通过释放肿瘤相关抗原或产生各种免疫因子引起体液或细胞免疫反应，进而介导肾小球疾病的发生。此外，某些病毒感染还可同时导致血液系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤）和肾损伤。

肾脏病主要表现为蛋白尿或肾病综合征，部分可有不同程度的AKI。症状大多发生在癌症确诊之后或与癌症同时被发现，也可在癌症诊断之前出现。肾脏病病情通常因癌症的治疗情况而波动。当癌症根治或缓解后，肾脏病可缓解或好转；当癌症复发或恶化时，肾脏病也可复发或加重。

2.3 代谢异常和电解质紊乱

肿瘤的代谢异常（如免疫球蛋白、补体、轻链和尿酸等）以及电解质（钙、钠和钾等）紊乱也可导致肾小管⁃间质损伤。以肿瘤溶解综合征（tumor lysis syn⁃drome，TLS）为例，由于肿瘤细胞短期内快速崩解并大量释放细胞内核酸（将代谢为尿酸）、磷和钾等，导致临床上出现高尿酸血症、高磷血症、低钙血症、高钾血症以及AKI 的相应症状。TLS 通常发生在首次化疗后，也可自发出现。几乎所有的血液系统恶性肿瘤和实体瘤都可发生TLS，但在肿瘤增殖速度快、肿瘤负荷较大且对化疗敏感的情况下更为常见。

去除病灶、抑制异常物质或代谢产物的产生是决定肾脏转归的关键。对于尿酸结晶、轻链管型等导致的肾小管内梗阻，保持高尿量是避免这类物质在肾小管内沉积的最佳方法。

2.4 肾后性梗阻

盆腔肿瘤（尤其是来自宫颈、直肠和乙状结肠等部位）、前列腺癌、膀胱癌、转移或腹腔淋巴结肿大时，可通过压迫尿道而导致梗阻性肾病的发生。患者肾功能的恢复主要取决于梗阻的程度和持续时间，长时间梗阻将造成肾小管损伤和肾实质萎缩。

肾脏病的发病可先于癌症，患者在确诊癌症前可能仅有肾脏病的表现。因此，当老年患者出现以下情况时应注意排查癌症相关肾损伤的可能： （1）伴有纳差、乏力、消瘦、肝脾和（或）淋巴结肿大，无法用自身免疫性疾病或代谢性疾病解释； （2）与肾脏病严重程度不一致的贫血，外周血乳酸脱氢酶、球蛋白、尿酸或血钙异常升高，免疫固定电泳阳性，肿瘤标记物异常；（3）与肾脏结石无关的双侧尿路梗阻； （4）肾脏病理提示继发性肾脏病改变，如抗磷脂酶A2 受体抗体阴性的膜性肾病。

3 重视老年患者抗癌治疗中的肾脏保护

癌症诊治过程中的多种因素可导致AKI 的发生和（或）CKD 的进展，如手术、造血干细胞移植、放射线、药物（细胞毒性药物、分子靶向药物、免疫检查点抑制剂或中草药）和造影剂等。

肾损伤是癌症患者的常见并发症，可导致抗癌治疗强度下降、癌症缓解率降低、癌症相关死亡风险升高、住院时间延长以及医疗花费增加等［13⁃14］。在缺乏有效生物标志物和有效肾损伤治疗方法的情况下，充分评估、适当的预防措施和早期干预，对于降低肾脏并发症发生率、改善癌症预后、防止不必要的抗癌药物剂量减少或中断可能延长生命的抗癌治疗等方面具有重要作用。

在抗癌治疗开始前，需仔细查找并评估有无促进AKI 或加重CKD 的危险因素，如有效血容量不足、感染、电解质紊乱、近期肾毒性物质（如氨基糖苷类抗生素、非甾体类抗炎药、造影剂等）接触史、尿路梗阻或肾脏病活动等，应及时诊断并给予相应处理，以尽量降低后续肾损伤的风险。

药物是肾损伤最常见的诱发和加重因素，大多数抗癌药物具有肾毒性或需要经肾脏排泄。79.9%的肿瘤患者至少使用了1 种需要基于肾功能调整剂量的药物，80.1%的肿瘤患者至少接受了1 种具有明显肾毒性的抗癌药物［8］。因此，在抗癌药物使用过程中出现的肾损伤，需要考虑当前的药物是否具有肾毒性以及是否需要调整剂量或更改治疗方案等。在指导经肾脏排泄药物的使用方法时，采用经体表面积校正的CKD⁃EPI 公式进行药物剂量调整可能较为合适［15⁃16］。当老年患者肌肉含量非常少或饮食不正常时，基于SCr 的估算公式可能无法准确反映GFR。在这种情况下，可采用基于胱抑素C 或联合SCr 和胱抑素C 的公式估算GFR，或通过外源性滤过标记物直接测定GFR。由于老年患者隐匿性肾损伤的发生率高，在选择主要经由肾脏排泄的药物时应谨慎，同时需要更高频率地监测肾功能以确保药物的安全性以及剂量调整的合理性。值得注意的是，若患者的目标是治愈癌症，还需考虑治疗获益与药物不良反应之间的平衡来确定剂量。

当出现严重AKI 或其他重要脏器功能衰竭时，若患者能够从积极治疗中获益，可启动透析治疗以延长生命，并为癌症病灶消退或肾功能恢复赢得时间。

4 小结

随着人口老龄化的进程加剧，肾脏病和癌症的发病率均呈上升趋势。肾脏病与癌症之间存在着双向关系。癌症患者可能会发生AKI 或出现CKD 进展，甚至在某个时间点还需要透析治疗。AKI 或CKD 的严重程度将限制患者耐受抗癌治疗的能力。同时，CKD 患者也有发生癌症或癌症进展的可能。这些事件在老年人群中的发病率更高，增加了老年患者癌症管理的复杂性。

功能状态的维持对于老年患者非常重要，有时甚至优先于延长生命。肾脏病是癌症患者较为常见的并发症，因此需要在提高老年患者癌症管理质量的同时，积极主动地关注肾脏健康，如动态随访肾功能变化、避免肾损伤的危险因素、采用预防性措施减轻抗癌治疗中的肾损伤等。肾脏病的及时诊断与干预能够改善肾脏预后，保障后续抗癌治疗的顺利进行。在此过程中，肿瘤学、肾脏病学以及老年医学之间的密切合作对于最佳治疗决策的制定至关重要。