老年恶性实体瘤患者肾脏病临床表现与病理类型分析

陈晓泓，沈子妍，金是，李芳，刘红，丁小强

复旦大学附属中山医院肾内科；上海市肾脏疾病临床医学中心，上海 200032

随着人口老龄化加速，恶性肿瘤（以下简称肿瘤）和肾脏病的发生率逐年上升［1⁃2］。肾脏病是肿瘤患者的常见并发症［3］，临床可表现为血尿、蛋白尿、急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）、慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）和电解质紊乱等。肿瘤患者可因与肿瘤本身或其治疗有关／无关的原因导致肾脏病。明确肾脏病与肿瘤的关系并予以针对性治疗，对改善肾脏预后和保障肿瘤治疗等具有重要意义。由于肿瘤相关肾脏病的临床表现无特异性，因此需要肾脏病理的协助。本文通过分析老年恶性实体瘤患者肾脏病的临床表现和肾脏病理，旨在增强对这一群体的认识，提高疾病的诊治水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2012年9月—2021年6月因肾脏病于复旦大学附属中山医院肾内科接受肾活检的老年肿瘤患者临床病理资料。纳入标准： （1）年龄≥60岁； （2）住院期间诊断为肿瘤或既往有肿瘤史； （3）实体瘤。排除血液系统肿瘤和肾移植患者。

1.2 观察指标

1.2.1 指标定义血尿：离心沉淀尿中每高倍镜视野≥3 个红细胞。肾病范围蛋白尿：24 h 尿蛋白＞3.5 g，非肾病范围蛋白尿：0.5 g ＜24 h 尿蛋白≤3.5 g。AKI：血肌酐（serum creatinine，Scr）7 d 内增加50%或48 h 内 增 加26.5 μmol／L 或 少 尿［4］。根 据CKD 流行病学合作组方程估算肾小球滤过率（esti⁃mated glomerular filtration rate，eGFR）［5］。

1.2.2 转归缓解：24 h 尿蛋白＜0.5 g，90 d内Scr 降至基础值。好转：24 h 尿蛋白降幅达到50%但仍＞0.5 g；90 d 内Scr 仍高于基础值但低于AKI 时的峰值且脱离透析。未恢复：24 h 尿蛋白或Scr 未达到上述标准。

1.3 统计学分析

应用STATA 17.0 软件进行统计学分析。计数资料以例数（%）表示，计量资料以均数±标准差（±s）或中位数（四分位间距）表示。

2 结果

2.1 病例情况

共入选61 例患者，占同期肾活检人数的5.17%（61／1 179）。肿瘤类型包括消化道肿瘤25 例（胃癌9例，肝癌8 例，食管癌3 例，直肠癌2 例，十二指肠癌、结肠癌和胰腺癌各1 例），泌尿系统肿瘤13 例（肾癌8例，膀胱癌3 例，前列腺癌2 例），肺癌10 例，头颈部肿瘤3 例（鼻咽癌2 例，垂体恶性肿瘤1 例），甲状腺癌3例，乳腺癌3 例，恶性胸腺瘤2 例，恶性血管内皮瘤和神经内分泌恶性肿瘤各1 例。

肾活检前肾脏病的中位病程为2.0（1.0，5.3）个月，肿瘤的中位病程为15.0（5.0，48.0）个月。4 例患者先有尿检或肾功能异常，在1 ～5 个月内分别被诊断为食管癌（1 例）、前列腺癌（1 例）和肺癌（2 例）。20 例患者在诊断肿瘤或肿瘤进展时发现尿检或肾功能异常，其中肾癌8 例，胃癌3 例，膀胱癌2 例，肺癌2例，甲状腺癌2 例，乳腺癌、前列腺癌和恶性胸腺瘤各1 例。20 例患者在抗肿瘤过程中出现尿检或肾功能异常，中位发病时间为1.5（0.6，3.8）个月。其余17 例患者出现尿检或肾功能异常时未发现肿瘤活动，也未行抗肿瘤治疗，此时距肿瘤诊断的中位时间为6.5（3.0，11.5）年。见表1。

表1 老年实体瘤患者临床资料（n ＝61）

2.2 临床表现及肾脏病理

61 例患者中血尿26 例；蛋白尿50 例，52.00%（26／50）为肾病范围蛋白尿；AKI 41 例，19.51%（8／41）为AKI 3 期。

18 例肾脏病与肿瘤发生或进展有关的患者中血尿10 例；均有不同程度的蛋白尿，66.67%（12／18）为肾病范围蛋白尿；AKI 9 例，16.67%（3／9）为AKI 3期。见表2。

表2 与肿瘤本身有关的肾脏病（n ＝18）

20 例肾脏病与抗肿瘤治疗有关的患者中血尿6例；蛋白尿13 例，53.85%（7／13）为肾病范围蛋白尿；AKI 15 例，6.67%（1／15）为AKI 3 期。

2 例患者因肿瘤术后AKI 延迟恢复行肾活检，肾脏病理提示肾间质炎症。3 例患者在放疗后的1 ～6个月内出现尿检或肾功能异常（1 例AKI、 1 例肾病范围蛋白尿、 1 例AKI 3 期伴血尿），肾脏病理包括急性间质性肾炎、局灶节段增生伴肾小球硬化性病变以及肾小管间质损伤伴钙盐沉积。15 例患者的肾脏病与抗肿瘤药物有关，可在用药后2 周至12个月内发作，中位发病时间为2.0（1.0，4.0）个月。见表3。

表3 与抗肿瘤药物有关的肾脏病（n ＝15）

6 例患者检出自身抗体异常，肾脏病理包括膜性肾病（抗磷脂酶A2 受体抗体阳性）、新月体肾小球肾炎［抗髓过氧化物酶抗体（myeloperoxidase，MPO）或抗肾小球基底膜抗体阳性］以及IgG4相关小管间质炎症伴抗MPO 抗体阳性。9 例肾脏病与高血压或糖尿病有关，肾脏病理考虑为高血压肾损伤或糖尿病肾病。3 例肾脏病与病程中的感染以及非甾体抗炎药的使用有关，肾脏病理提示为毛细血管内增生性肾小球肾炎以及急性／慢性间质性肾炎。另有5 例肿瘤病程4～12年的患者，其肾脏病与肿瘤或抗肿瘤治疗无明显关系，肾脏病理包括轻微病变、 IgA 肾病、紫癜性肾炎以及局灶节段性肾小球硬化。

2.3 治疗和预后

61 例患者中位随访13.5（5.0，19.0）个月后，30例（49.18%）得到缓解或好转，8 例（13.11%）需要肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）。RRT的原因主要与肿瘤部位（泌尿系统肿瘤）、肾脏病的严重程度（AKI 3 期）以及肾脏病理类型（间质炎症慢性化）等有关。

1 例肿瘤相关肾损伤（病理为膜性肾病）的膀胱癌患者以及1 例靶向药物相关肾损伤（病理为急性间质性肾炎）的肝癌患者，尽管针对性治疗后肾脏病有所缓解，但分别在肾活检后的18 个月和13 个月被发现新发肺癌。见表4。

表4 老年恶性实体瘤患者肾脏病的分布及转归（n ＝61）

3 讨论

肿瘤与老年人群的关系密切，并与肾脏病之间存在相互关联、互为因果的复杂关系［6］。一方面，肿瘤及其治疗增加了患者AKI 和CKD 的风险；另一方面，肾脏病不仅限制了患者抗肿瘤方案的选择和强度，还有增加患者肿瘤风险的可能。肾脏病是肿瘤患者的常见并发症，与肿瘤或其治疗有关的肾脏病几乎覆盖了所有的肾损伤形式和肾脏病病理类型。肿瘤患者肾脏病的病因与非肿瘤患者相似，但也有其独特性［7］。肿瘤可通过直接侵犯或免疫介导、代谢产物异常等机制引起肾损害。抗肿瘤治疗（如手术、药物和放射线等）以及肿瘤随访过程中接触的造影剂等更是肾损伤的常见原因。此外，老年患者易患高血压、糖尿病、高尿酸血症或动脉粥样硬化等疾病，外加多重用药、肾脏老化等问题，导致肾损伤的风险也较高。因此，老年肿瘤患者的肾脏病往往由多种因素共同参与造成。尽管肿瘤患者肾功能减退的患病率可达12%～53%［8］，但并非所有肾脏病均与肿瘤或其治疗有关。本组患者与肿瘤本身有关的肾脏病占29.51% （18／61），与抗肿瘤治疗有关的肾脏病占32.79% （20／61），而与肿瘤或其治疗无明显关系的肾脏病达37.70% （23／61）。因此，明确肾脏病与肿瘤或其治疗是否有关非常重要，决定了肾脏病的处理原则和方法。

肿瘤相关肾脏病的临床症状并无特异性。目前肾活检仍是诊断肾脏病的“金标准”，不仅为临床诊治提供可靠依据，也能判断肾脏预后［9⁃10］。从肿瘤患者肾脏病的临床表现与肾脏病理的关系上看，即使是相似的临床表现也可能是不同的病理类型。与肿瘤本身有关的肾脏病，临床主要表现为蛋白尿，肾脏病的波动与肿瘤病情密切相关。肾脏病理以膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎为常见，可有系膜增生、新月体形成、肾小球硬化或肾小管间质损伤等表现。与抗肿瘤药物（尤其是新型抗肿瘤药物，如分子靶向药物、免疫检查点抑制剂）有关的肾脏病，临床主要表现为AKI 或蛋白尿，肾脏病理以急性间质性肾炎、血栓性微血管病为多见。因此，尽管肾活检存在一定风险，但仍相对安全，可为肾脏病的诊断提供重要依据。

肾活检为肾脏病的治疗也提供了重要参考。本研究中，与肿瘤或其治疗有关的肾脏病，55.26%（21／38）在针对性治疗后可缓解或好转。肿瘤的部位和发展情况、肾脏病的治疗时机和可干预程度决定了患者的肾脏预后。由于肿瘤的治疗和随访是一个长期过程，在此期间多种肾损伤危险因素不断叠加，可导致重度AKI 和进展性CKD 的风险增高。当肿瘤患者合并严重肾脏病时，预后通常较差，且继续抗肿瘤治疗的机会也随之减少。值得注意的是，肿瘤患者对生命延长的选择应优先于对肾功能维护的考虑。并且随着RRT 技术和质量的提高，RRT 的支持似乎也打破了肿瘤患者在抗肿瘤治疗上的肾脏限制。

肿瘤患者的肾脏病可与肿瘤同时或先后发生。因此，肿瘤患者在启动抗肿瘤治疗前，应仔细评估肾脏情况；而肾脏病患者在查找病因时也应注意筛查肿瘤，尤其是胃肠道、肺、乳腺、甲状腺等泌尿道外肿瘤。既往有肿瘤史的患者，除了注意原有肿瘤有无复发和转移的征象外，还需警惕有无新发其他肿瘤的可能。

总之，老年人群中的肾脏病和肿瘤发生率明显升高，针对老年肿瘤患者的肾脏病开展肾活检是十分必要且相对安全的，对于疾病诊治具有重要意义。随着肿瘤学的快速发展和抗肿瘤治疗手段的不断突破，迫切需要扩充对相关肾脏并发症的认知。目前关于肿瘤相关肾脏病的临床病理资料较少，应开展更多的研究以提高对老年肿瘤患者肾脏病的识别，并为指导临床实践提供经验，而这正突显了肿瘤科、肾脏病科和老年科在规划诊治老年肿瘤患者肾脏病方面合作的必要性。由于本研究为回顾性研究，还需要大样本量的临床研究以提供更多更有力的信息和证据。