老年人肿瘤相关急性肾损伤诊治中的若干问题

张振兴，叶志斌

复旦大学附属华东医院肾内科，上海 200040

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是恶性肿瘤患者的常见并发症［1⁃2］。老年人肿瘤患病率相对较高，肾脏和其他各主要脏器的功能均呈不同程度衰退，且肾脏对各种损伤因素的易感性增加，故老年人群中肿瘤相关性AKI 更为常见［1］。国内1 项对44 家医院374 286 例成年住院患者的横断面调查显示，在2013年1月—7月发现的7 604 例AKI 患者中，肿瘤相关性AKI 占18.6%（1 418／7 604），后者的平均年龄为（63.6 ±14.7）岁［3］。老年肿瘤患者一旦发生AKI，更易引起各种肾衰竭相关并发症，且程度相对较重，发生药物不良反应的风险明显增加，肿瘤的正常治疗进程也受到严重干扰。重视AKI 预防与早期诊断，同时在多学科协作下制定合理的治疗和管理方案，是改善患者生存质量和预后的关键。

1 降低老年肿瘤患者AKI 发生率的重要环节

主要包括定期评估全身和肾脏状况，熟悉药物代谢特点和其肾脏毒性，合理用药，了解不同肿瘤可能引起肾脏损害的病理机制。

1.1 重视肿瘤治疗前后的肾功能评估

老年人肾脏功能和储备功能下降，肾脏对缺血、毒性物质和感染等损伤因素的易感性增高，且肾脏受损后恢复相对较慢，加之并发症相对较严重，因此预防和早期发现AKI 甚为重要。部分老年患者在肿瘤治疗前肾功能已明显下降，若在治疗前未查肾功能而在治疗后才发现肾功能异常，易被误认为是AKI，而辨别AKI 或慢性肾脏病对肿瘤诊疗措施有很大的影响，故应在肿瘤治疗前和治疗过程中常规随访肾功能和肾损伤标志物。动态比较肾功能，可获得肾脏受损病因、进展速度和加重因素等多方面的重要信息。

肾脏的评估应包括尿液检查、肾功能和肾脏超声3 个部分，缺一不可。了解肾小球滤过功能是肾脏评估的关键，这对制定正确的抗肿瘤诊治方案和其他药物的合理使用均具有重要意义。老年人肌肉组织减少，即使在肾小球滤过率严重下降时，其血肌酐亦可仅较基础值轻度升高，故肾功能的判断应根据肾小球滤过率而不是血肌酐水平。对于肾脏功能稳定的老年患者，应采用基于血清肌酐水平的公式（CKD⁃EPI公式）或基于血清肌酐和血清胱抑素的公式估算肾小球滤过率，后者可能更适用于老年人群［4⁃5］。AKI 或慢性肾脏病基础上的AKI 患者，其血肌酐水平反映肾功能改变的作用滞后，不宜应用上述公式估算。尿液检查旨在观察患者是否有蛋白尿、血尿和脓尿等，这对于了解是否存在肾脏和尿路疾病十分重要。肾小管功能的评估也不应被忽视，对于尿量异常、持续电解质或酸碱平衡紊乱、尿液中肾小管性蛋白尿增多者，应注意排除是否存在肾小管功能障碍。抗肿瘤药物常引起急性肾小管坏死或急／慢性肾小管间质损害，故在肿瘤治疗过程中也应密切随访肾小管功能。肾脏影像学检查包括双肾大小、回声、血管阻力指数、肾脏是否有占位、尿路是否有积水以及肾门处是否受压等，这对于判断AKI 的发生风险、肾功能减退是急性或者慢性以及肾功能是否可能恢复，都有一定的参考价值［6］。有慢性肾脏病或发生AKI 风险较大的老年肿瘤患者，应慎用有肾毒性的抗肿瘤药物，并加强肾功能随访。

1.2 评估重要脏器基础状态和全身状况

除了肿瘤本身可引起全身多种病理生理改变外，老年人常合并多种急／慢性疾病，如糖尿病、冠心病、卒中和高血压等，不少患者还合并营养不良、衰弱和心理障碍。定期评估患者全身状况有助于判断发生AKI的风险和AKI 发生后可能产生的危害，也有助于辨别抗肿瘤药物或其他诊治措施所造成的不良反应，同时有利于制定合适的抗肿瘤和AKI 治疗方案，避免在治疗肿瘤的同时放松对其他共病的及时诊治。对于老年人，全身状况是决定肿瘤诊疗方案能否完整实施的极为重要因素。

1.3 了解影响药效学和药动学的因素

无论是抗肿瘤药物、肿瘤的对症治疗或老年人共病的治疗，均需根据肾功能选择药物和调整使用剂量，用药不当在老年肿瘤患者中甚为常见，常引起严重后果［7⁃8］，也是引起和加重AKI 的重要原因之一。对于药效学和药动学影响因素的评估除了应了解肾功能以外，还应动态了解肝功能、水钠潴留、血浆白蛋白浓度以及药物相互作用等，处方用药时应对拟用药物的药代学特征有较全面的了解。

1.4 评估肿瘤状况及其治疗对肾功能的潜在影响

在对肿瘤患者实施诊疗方案之前，应详细评估其可能对肾脏产生的不良影响，包括所用药物是否具有肾毒性以及哪些因素会影响药物肾毒性等，应慎用或禁用有肾毒性的药物。抗肿瘤药物是引起AKI 的常见原因，无论是肿瘤专科医师还是肾脏专科医师，都应熟知常用抗肿瘤药物的肾脏毒性特点。除了传统的化疗药物以外，靶向药物如抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）单抗和作用于VEGF 通路的酪氨酸激酶抑制剂等，也偶可引起肾脏损伤和AKI［9⁃10］。免疫检查点抑制剂所致肾脏损害的临床表现多样，以急性间质性肾炎最为多见［11⁃12］。嵌合抗原受体T 细胞治疗可诱导组织炎症反应，从而引起AKI。肿瘤本身可通过压迫尿路或肾门、影响肾脏血液回流（如压迫下腔静脉）、浸润肾脏组织、异常代谢、肿瘤溶解综合征、免疫反应和腹压升高等途径引起AKI，应注重对上述情况的筛查与随访。

2 肿瘤患者AKI 的诊断要点

老年人群慢性肾脏病的发病率高达30%以上［13］，故很多肿瘤相关AKI 是发生在慢性肾脏病基础之上的，应注意鉴别。老年人肌肉组织减少和代谢变慢，使血肌酐水平反映肾功能的敏感性明显下降，尤其是蛋白尿能量消耗严重者。基于血清肌酐水平判断的肾小球滤过率，常导致用药剂量错误［14］。此外，老年人各系统脏器功能衰退，发生AKI 后易引起多种并发症，且老年人对并发症的耐受能力下降，肾外脏器功能受损反过来加重AKI，引起恶性循环，故需密切监测AKI 的相关并发症。

2.1 AKI 病因的复杂性

对老年肿瘤患者的AKI 病因，应按肾前性、肾性和肾后性的思路进行系统探索［15］，但需注意以下几点特殊性：

2.1.1 老年肿瘤患者的AKI 常是多因素所致例如有些肿瘤广泛转移患者可同时合并尿路梗阻和第三间隙液体潴留引起的肾脏灌注不足，故不能在发现某个致病因素后就简单地认为这就是导致AKI的唯一病因而忽略了对其他病因的排查。另一方面，当AKI 患者同时有多个可疑致病因素存在时，应根据致病因素强度及肾损害病程仔细辨别最主要的病因。

2.1.2 要有动态观念恶性肿瘤的特点是快速生长，因此肿瘤或其并发症引起肾脏损伤的致病因素强弱也随时间推移发生相应改变，如肿瘤浸润肾脏、压迫尿路和肿瘤性浆膜腔积液所致肾脏灌注不足，均可呈进行性加重。此外，在AKI 的病程中可能不断有新的致病因素介入。

2.1.3 肿瘤本身引起AKI 的病理生理机制多样例如腹腔间室综合征、肿瘤相关血栓性微血管病和多发性骨髓瘤相关肾损害等等。

2.1.4 肾脏病理检查对老年肿瘤患者的AKI，病因探索重在评估全身状况和排除肾前性及肾后性致病因素，一般不主张积极肾穿刺活检。若考虑肾性因素，可先停用可能导致肾脏损害的药物或干预可能引起肾实质损害的病理机制。例如免疫检查点抑制剂应用过程中出现的AKI，若临床高度怀疑是由其引起的急性间质性肾炎所致，虽然肾穿刺活检对于AKI病因鉴别十分重要［16］，但多数专家推荐可先按此诊断给予糖皮质激素治疗而不必行肾穿刺活检［17］。是否进行肾穿刺活检还要考虑患者是否有肾穿刺的相对禁忌证（腰椎转移、严重骨质疏松、一侧肾脏缺如或功能严重下降、肾脏实质感染、尿路严重梗阻等）、全身情况、肿瘤进展情况、预期寿命以及是否可以耐受糖皮质激素治疗等。

2.2 引起AKI 病因的系统损害情况

引起AKI 的病因，还往往会对全身多个脏器造成损害，例如免疫检查点抑制剂会引起全身性免疫相关不良反应，损伤心脏、肺、胃肠道、肝脏和甲状腺等，其中心脏毒性包括免疫相关性心肌炎、心律失常、心包疾病和心力衰竭等，致死率高达50%［18⁃19］，抗VEGF药物则可引起严重的高血压。因此，在制定AKI 治疗方案时，应综合考虑患者的全身受累情况。

3 老年肿瘤患者AKI 的治疗

老年肿瘤患者一旦发生AKI，抗肿瘤治疗和共病治疗都受到不同程度的影响，进一步治疗需重点考虑以下几个问题：

3.1 抗肿瘤药能否继续使用

若明确AKI 是由抗肿瘤药物所致，原则上应立即停用可疑药物，但需要注意的是抗肿瘤药物应用过程中发生的AKI 并不一定是该药物所致。若患者同时存在其他诱发AKI 的危险因素（如肿瘤广泛转移、合并严重心肺疾病、全身衰弱和高龄等）或属于早期（I 期）AKI，则鉴别病因的难度往往更大，因为在老年人中任何轻微的肾损伤因素都可能导致符合AKI 诊断的生化指标改变。此外，抗肿瘤药物引起的AKI，有的发生在用药后数日至数周内，有的可发生在用药后数月，对于后者，要确定AKI 是否是药物所致，难度往往较大。仔细分析除抗肿瘤药物以外可能影响肾功能的因素（如肾前或肾后压迫程度、有效血容量变化或并发感染等）与肾功能变化的关系，有助于AKI 病因的鉴别。至于肾功能恢复后是否可重新使用该抗肿瘤药物，很大程度上取决于对该抗肿瘤药物的疗效判断、是否有相似疗效的替代药物、药物所致肾脏损伤的程度和速度、药物是否同时引起全身损害、患者目前的肾功能和全身情况以及预期寿命等。国外研究显示，对于免疫检查点抑制剂引起的AKI，部分患者在肾功能恢复后可尝试再次使用原来的抗肿瘤药，但风险较大［20⁃21］。相应的决策应由多学科医护团队在与患者充分沟通后做出，原则上尽量不再应用疑似药物。

3.2 AKI 的治疗

首先要去除病因和诱因，包括解除尿路梗阻、停用肾毒性药物和纠正容量不足等。其次要及时发现和治疗AKI 的并发症，尤其应注意血钾和尿量。根据AKI 的病因、病理生理机制、程度和全身状况等判断AKI 的发展速度和趋势，对制定随访策略和防治措施十分重要。肿瘤患者发生AKI 后需肾脏替代治疗的比例更高，死亡率也显著高于非肿瘤的AKI 患者［22］，是否需要肾脏替代治疗应根据患者状况和意愿等因素决定。

3.3 合并AKI 患者的用药剂量调整

如上所述，老年肿瘤患者发生AKI 后，影响药效学和药动学的因素甚多，且难以准确评估，而肾功能又处于动态变化之中，这都给安全用药带来严峻挑战。及早发现AKI、系统评估全身状况、用药后注意随访和必要时进行药物浓度检测，都有助于减少药物不良反应的发生。

3.4 落实“一站式”服务的迫切性

老年肿瘤患者发生AKI 后，相关科室医师普遍的做法是尽快终止肿瘤治疗，告知患者恢复肾功能后方能恢复治疗。而肾脏专科医师往往由于缺乏肿瘤相关知识，或认为患者AKI 重在去除病因而病因又尚难确定，或涉及多个内外科病因，或者认为患者已无法接受肾脏相关的进一步检查与治疗，主张患者回到相关肿瘤科室继续治疗。其结果是患者得不到一体化的诊治方案。不仅如此，合并AKI 的老年肿瘤患者还往往合并多种基础疾病，为此辗转于不同科室之间而疲于奔命。因此，对于合并AKI 的老年肿瘤患者，应根据病情由肿瘤专科、肾脏内科、药剂科等相关科室组成联合医疗团队，共同负责患者的诊治。多学科协作模式还有助于肿瘤专科医师提高肾脏保护意识和诊治AKI 的经验，而肾脏专科医师可通过参与治疗决策制定、疗效观察和不良反应防治，从中学习到肿瘤相关肾损害的新知识。