重视肿瘤相关急性肾损伤的防治

刘水英，王锋，，汪年松

1.上海市第八人民医院肾内科，上海 200233；2.上海交通大学附属第六人民医院肾脏内科，上海 200233

癌症是全球第二大死亡原因［1］。根据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的数据，全球癌症负担预计在2040年达到2 840 万例，较2020年增长47%，而我国的癌症新发病例和死亡人数均远超世界其他国家［1］。近年来肿瘤的诊断、管理和治疗取得了很大的进展，肿瘤患者的预期寿命已经提高。但肿瘤及其治疗药物对主要器官和系统造成了相当大的损害，同时可能出现全身继发性肿瘤风险。其中肿瘤相关急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）发病率的增加尤为值得关注。总体而言，肿瘤患者的AKI 病因可分为肾前性、肾性和肾后性。肾功能受损的肿瘤患者预后差，管理与治疗更为复杂。AKI 的发生可能源于肿瘤的直接并发症（浸润、副肿瘤综合征）、肿瘤相关代谢紊乱（高钙血症、肿瘤溶解综合征）、抗肿瘤治疗（化疗、免疫检查点抑制剂、干细胞移植）或其他相关并发症（低血容量、感染、败血症）。

Christiansen 等［2］描述了丹麦44 116 例肿瘤患者的AKI 发生率，确诊肿瘤后1年内发生AKI 的风险为17.5%，5年内风险高达27%。中国的研究表明，肿瘤患者AKI 的发病率为7.5%［3］。发生AKI 的常见恶性肿瘤包括多发性骨髓瘤、肾癌、肝癌、膀胱癌、淋巴瘤和白血病［4］。AKI 发生的危险因素包括肿瘤分期、既往慢性肾病、糖尿病、使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂［5］。此外，住院患者发生AKI 与住院时间延长和护理费用增加相关［6］。重症监护病房AKI 的发生率高达50%～60%，其中20%的患者有潜在的恶性肿瘤［7］。肿瘤危重患者特别容易发生AKI，8%～13%的实体瘤患者以及10%～34%的血液系统恶性肿瘤患者需要肾脏替代治疗［5］。脓毒症休克、暴露于肾毒素、梗阻性肾病、恶性血液病尤其是多发性骨髓瘤患者发生AKI 的风险更大［3，5］。

AKI 在老年人中更为常见，相较于年轻患者，老年AKI 患者的死亡率更高、预后更差，且缺乏有效治疗药物［8］。高龄与AKI 患者院内死亡风险增加显著相关，化疗药物相关性AKI 在未来几年将是临床医师无法忽视的挑战［9］。随着年龄的增长，肾脏会出现不同的生理和功能变化，如肾实质的损失、进行性肾小球硬化、肾小管病变和肾间质纤维化等［10］。高龄、共病和多重用药增加了老年患者AKI 发生的风险［10］。

1 肾前性AKI 的防治

肿瘤患者容易受到各种血流动力学的影响。60%～80%的肿瘤患者会出现厌食、恶心和呕吐，需进行详细查体以便及早发现患者是否存在容量不足，但体格检查的敏感性和特异性较低。初步检查还应包括血清电解质、血尿素氮和肌酐水平，即时超声可以进一步鉴别低血容量和其他AKI 原因。与年龄相关的肾脏功能变化包括肾小球滤过率（glomerular filtra⁃tion rate，GFR）降低、尿液浓缩能力丧失以及中枢介导的体液稳态控制的变化［11］。因此，老年人更容易出现体液流失，且恢复体液稳态的时间比年轻人长。

高达30%的恶性肿瘤患者伴有高钙血症，并通过多种机制引起AKI。高钙血症通过激活位于髓袢升支粗段的钙敏感器，产生类似速尿的效应，导致严重的容量损耗［4］。高钙血症使入球小动脉收缩，肾小球内压下降［4］。此外，磷酸钙晶体的沉淀和肾小管的堵塞也是肿瘤合并高钙血症患者发生AKI 的机制之一［4］。初始治疗应直接使用晶体液恢复血管内容量，容量超负荷的患者可使用利尿剂。无尿患者会迅速出现液体超负荷，并对利尿剂无反应，此时可进行低钙血液透析治疗。初始复苏后可使用降钙素或二磷酸盐，常用的二膦酸盐为帕米膦酸盐和伊班膦酸盐［12］。唑来膦酸已成功用于血清肌酐＜4.5 mg／dL 的患者，效果及安全性可能更佳［13］。但对于GFR ＜30 mL·min－1（1.73 m2）－1的患者，不建议长期使用唑来膦酸［14］。地诺单抗是一种针对核因子κB 配体受体激活因子的中和性单克隆抗体，已被用于肿瘤相关高钙血症的治疗［15］。

在排除其他疾病引起的肾脏损伤后，肝损伤或肝硬化引起的肝肾综合征即可诊断，因此是一种排除性诊断。门静脉高压使一氧化氮介导的内脏血管舒张，循环中出现低血压，肾素⁃血管紧张素⁃醛固酮系统和其他神经体液系统的激活会导致肾血管收缩、肾脏低灌注以及水钠潴留。肝肾综合征的管理包括治疗原发病因以及使用血管加压药恢复有效循环血量。

2 肾性AKI 的防治

肿瘤相关血栓性微血管病（thrombotic microangi⁃opathy，TMA）是以微血管血栓形成、血小板减少以及最终受累器官缺血为特征的一系列疾病。TMA 的病理特征为肾内或全身性微血管血栓形成，伴有内皮肿胀和微血管阻塞［16］。TMA 是肿瘤本身的一种并发症，也可以由化疗药物引起［17］。最早报道的肿瘤相关TMA 研究来自1972年的德国，该研究显示5.7%的转移性癌症患者有TMA，其中胃癌居首，其次是乳腺癌和肺癌［18］。约6%的肿瘤相关TMA 患者会出现类似血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytope⁃nic purpura，TTP）的表现［19］。由于TTP 的发病机制是由超大型血管性血友病因子多聚体以及针对血管性血友病因子裂解蛋白酶（a disintegrin and metallo⁃protease with a thrombospondin type 1 motif member 13，ADAMTS13）的自身抗体介导的，而血浆置换可以去除这部分介质，因此在治疗TTP 时血浆交换比血浆输注更有效［20］。肿瘤相关TMA 对血浆置换反应较差，很可能是由于缺乏ADAMTS13 所致。但随着对潜在癌症的控制，肿瘤相关TMA 可逐渐改善［21］。

许多实体肿瘤和血液系统疾病可累及肾实质。尸检证实淋巴瘤和白血病是最常见的有浸润的癌症，其发病率为6%～60%［4］。淋巴瘤侵袭肾脏可表现为AKI、新发或恶化的蛋白尿和血尿。Törnroth 等［22］的研究发现，多数淋巴瘤侵袭肾脏病例表现为间质浸润，其次为肾小球内浸润。这些病例的肾脏显像提示肾脏增大，对于高度怀疑有浸润的病例肾活检是非常必要的。另有报道表明，34%的非霍奇金淋巴瘤发生实质肾侵犯，但仅有14%的患者是在死前确诊的［23］。对于慢性淋巴细胞白血病等惰性血液系统肿瘤，除非累及终末器官，否则通常不予治疗，肾脏受累可能是由之前的化疗引起的。转移到肾脏的常见实体肿瘤有肺癌、胃癌、乳腺癌和恶性黑色素瘤［24］。肾转移常表现为双侧、多局灶实质结节，但也有单一外生性病变的报道，发生转移通常提示预后不良。癌症浸润引起的AKI 是由于肾实质受压导致肾小球、小管间质和微血管结构的破坏，从而使GFR 下降。大多数病例临床症状不明显，部分患者可能出现高血压、腰痛和血尿。

造血干细胞移植（hematopoietic stem cell trans⁃plant，HSCT）后AKI 通常定义为在移植后的100 d内，血清肌酐基线水平翻倍或GFR 下降至少50%［25］。接受自体HSCT 的患者AKI 发生率在12%～21%，同种异体HSCT 后AKI 的发生率主要取决于预处理类型。清髓性预处理和低强度预处理AKI 的发生率分别为35%～56%和7%～46%［26⁃27］。在自体HSCT、清髓性预处理异体HSCT 和低强度预处理异体HSCT 中，需要肾脏替代治疗的患者分别为7%、 20%～33%和4%［28］。AKI 不仅发生在HSCT 后的前30 d 内，其严重程度也预示着增加的死亡风险和总体低生存率，需要肾脏替代治疗的患者死亡率更高（55%～100%）［29⁃30］。接受HSCT 的患者发生AKI 的常见危险因素包括急性移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）、肝窦阻塞综合征、钙调磷酸酶抑制剂的使用和病毒感染。GVHD 可以通过细胞因子和免疫相关损伤直接导致肾损害，引起肾病综合征和肾小管炎。肝窦阻塞综合征是使用大剂量预处理方案引起的，由于肝窦内皮细胞的损伤和星状细胞的活化而导致急性门静脉高压，继而引起肾灌注减少和肾小管损伤，尿液检测常提示尿钠浓度低［31］。AKI 的治疗主要是支持性的，包括停用肾毒性药物、减少钙调磷酸酶抑制剂剂量，以及提高有效循环量。对于严重AKI 患者可能需要透析，而透析方法的选择往往取决于患者的血流动力学稳定性、容量超负荷程度和血压情况。

肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome，TLS）是临床中常见的肿瘤急症之一。体积大、增殖快的肿瘤以及化疗敏感肿瘤是TLS 发生的高危因素。由于细胞快速大量分解和细胞内内容物大量释放，引起高尿酸血症、高钾血症、高磷血症和继发性低钙血症。TLS在儿童急性淋巴细胞白血病、伯基特淋巴瘤和弥漫大B 细胞淋巴瘤中风险最高，发病率为4%～53%［32］。随着单克隆抗体、免疫疗法和酪氨酸激酶抑制剂等新型靶向治疗方法的出现，TLS 在一些低风险肿瘤中也有报道。TLS 的治疗包括充分水化，别嘌呤醇、重组尿酸氧化酶等药物的使用。必要时血液透析对于控制电解质、改善酸碱及代谢紊乱是非常有效的。

3 肾后性AKI 的防治

泌尿生殖系统的恶性肿瘤常易造成尿路梗阻。管内梗阻多见于淋巴增生性恶性肿瘤，因管内结晶沉淀而发生，如尿酸、轻链管型、药物结晶、大剂量甲氨蝶呤治疗和血栓等。肾外梗阻常见于胃肠道及泌尿生殖系统的转移性疾病，如腹膜后肿瘤或纤维化、肿大的淋巴结和癌肿引起的膀胱梗阻、输尿管的尿路上皮癌、放射治疗后、 HSCT 患者BK 病毒感染等。非扩张性梗阻性尿路病变引起的AKI 常被漏诊。通常见于盆腔恶性肿瘤，该类患者输尿管扩张不明显或没有扩张，经皮肾造瘘术（percutaneous nephrostomy，PCN）可使肾脏迅速恢复。输尿管不扩张的原因可能包括肿瘤／纤维组织对输尿管的包裹、输尿管蠕动异常、输尿管水肿或同时发生的严重容量消耗［4］。因此在不明原因的盆腔恶性肿瘤引起的AKI 患者中，即使影像学上未见泌尿系统扩张，也必须排除梗阻性泌尿系统疾病。临床上，慢性尿路梗阻患者可能无明显症状，急性梗阻可导致疼痛和血尿，超声、 CT、 MRI 或核素成像等影像学检查可显示泌尿系统扩张，泌尿道造影可以确定梗阻程度。由尿路梗阻引起的肾后性AKI常见于老年患者，阻塞性AKI 与CKD 的进展显著相关。完全梗阻后12～24 h 内会出现肾损伤，而肾功能恢复的速度取决于梗阻的持续时间和程度、既往肾功能状态以及是否存在合并症或感染。PCN 或输尿管支架均可用于缓解梗阻。对输尿管梗阻进行减压的回顾性研究显示，68%的患者出现双侧梗阻，95%的病例支架植入或PCN 成功，但超过50%的患者出现尿路感染等并发症。恶性肿瘤存在转移和恶性输尿管梗阻是AKI 患者总生存率较低的独立危险因素，这类患者的中位生存期少于7 个月，需由临床医师判断哪些患者能从这些有创手术减压中获益［33］。

4 小结

随着癌症治疗的进步，癌症患者的存活率明显提高，然而AKI 的发病率也在逐步增加，尤其是老年癌症患者。识别这些不良肾脏预后风险是至关重要的，以便对患者进行个体化治疗。包括肾脏替代疗法在内的支持性治疗虽改善了癌症危重患者的预后，但仍需多学科共同判断哪些患者可以从中受益，肿瘤科和肾病科等多学科协作在肿瘤治疗中最为重要。