单核细胞高密度脂蛋白比值与慢性肾脏病1⁃3期老年患者预后的相关性分析

杨钢，刘静

1.武汉市红十字会医院肾内科，湖北武汉 430024；2.华中科技大学同济医学院附属协和医院肾内科，湖北武汉 430000

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是以肾脏结构和功能的慢性改变为特征的疾患，在我国具有发病率高、知晓率低和预后差等特点，已成为比较突出的公共卫生问题。老年人群CKD 多由糖尿病、高血压等基础疾患导致，若发现和干预不及时可最终进展为终末期肾病需行肾脏替代治疗。研究［1］表明，除了高血压、糖尿病、吸烟、蛋白尿等传统因素外，动脉粥样硬化在CKD 的发生和进展中发挥了重要的作用。近年来提出的单核细胞／高密度脂蛋白比值（mono⁃cyte／high⁃density lipoprotein ratio，MHR）能够反应机体的氧化应激和炎症状态，是评估动脉粥样硬化的新型生物学标志物［2］。MHR 与心肌梗死、脑梗死等心脑血管疾病的发生及预后密切相关［3］。Chen 等［4］报道，MHR 能够评估维持性腹膜透析患者的死亡风险。然而，目前有关MHR 与CKD1⁃3 期老年患者的预后间关系的研究尚无报道。本研究拟探讨MHR 对于CKD1⁃3期老年患者疾病进展的预测价值，旨在为CKD 的防治和预后评估提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性纳入2016年3月—2017年2月收治并于武汉市红十字会医院规律随访的298 例老年CKD1⁃3期患者为研究对象。纳入标准： （1）患者年龄≥60岁； （2）符合CKD 的诊断标准，即肾脏功能或者结构异常至少3 个月［5］； （3）经CKD⁃EPI（慢性肾脏病流行病学合作研究）公式［6］计算患者估算的肾小球滤过率（eGFR）≥60 mL／min／1.73 m2。符合上述所有标准的病例纳入本项研究。排除标准： （1）纳入时已接受连续性肾脏替代治疗； （2）合并严重的肝功能不全、恶性肿瘤或既往存在心脑血管病史，如心肌梗死、脑梗死等； （3）合并严重的感染或其他可能影响单核细胞计数的因素，如血液系统疾患等； （4）临床或实验室检查资料缺失，无法分析者。凡符合上述任意1 项者不纳入本研究。

1.2 研究方法

通过电子病历系统收集患者纳入时的临床和实验室检查指标。纳入的临床指标包括年龄、性别、体质量指数（BMI）、合并症（高血压、糖尿病、高脂血症）、吸烟史、饮酒史、平均动脉压（1／3 收缩压＋2／3舒张压）以及CKD 原发病。实验室检查指标包括血红蛋白（Hb）、白细胞（WBC）、血小板（Plt）、 MHR、24 h尿蛋白定量、血尿酸（UA）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cyc⁃C）、血清白蛋白（Alb）、低密度脂蛋白（LDL）和甘油三酯（TG）。

贫血定义为男性血红蛋白＜120 g／L 或女性＜110 g／L［7］。高尿酸血症定义为男性血尿酸＞420 μmol／L，女性＞360 μmol／L［8］。LDL升高定义为＞3.4 mmol／L［9］。TG 升高定义为＞2.29 mmo／L［10］。

对所有纳入的患者进行随访。参照既往研究［6］，随访终点设定为肌酐翻倍、eGFR 下降50%、接受肾脏替代治疗或因肾脏或心血管事件原因死亡。当患者发生终点事件后自动退出随访队列，而至随访结束时（2022年1月）仍未发生终点事件的患者数据记为删失数据。

1.3 统计学分析

使用SPSS 25.0 软件进行数据统计和分析。计数资料以例和百分比（%）表示，组间以卡方检验进行比较。使用Kolmogorov⁃Smirnov 检验连续变量正态性，符合正态分布的连续变量以均数±标准差（x—±s）表示，组间以独立样本t检验进行比较；非正态分布的连续变量以中位数和四分位区间表示，组间以非参数mann whitney u 检验进行比较。采用受试者工作特征曲线明确MHR 的最佳切割值。使用Kaplan⁃Meier 生存曲线明确患者预后与随访时间的关系，并使用Log⁃rank 进行2 组间生存时间比较。通过单因素和多因素Cox 比例风险回归模型明确肾脏预后不良的危险因素。双侧检验，P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 MHR 最佳切割值

以患者预后结局为终变量，MHR 为自变量，通过ROC 曲线（图1）得出MHR 的最佳切割值为0.368。因此在后续探讨中我们将患者分为MHR ＞0.368 组和MHR≤0.368 组。

图1 利用MHR 鉴别患者肾脏预后的ROC 曲线

2.2 不同MHR 水平CKD 患者临床和实验室检查指标值比较

同MHR≤0.368 组患者相比，MHR ＞0.368 组患者年龄更大、 CKD3 期比例更高、高血压和高脂血症的比例更高、平均动脉压更高、 WBC 更高、 UA 更高、Scr 更高、 BUN 和Cyc⁃C 更高、 LDL 更高，而Hb 更低（均P＜0.05）。见表1。

表1 不同MHR 水平CKD 患者临床和实验室检查指标比较

2.3 Kaplan⁃Meier 生存曲线

患者中位随访时间37（29 ～42）个月。MHR≤0.368 组195 例患者中共计43 例（22.05%）患者达到随访终点； MHR ＞0.368 组103 例患者中共计79 例（76.70%）患者达到随访终点。Kaplan⁃Meier 生存分析（图2）结果提示，MHR ＞0.368 组中位肾脏生存期显著短于MHR≤0.368 组（36月vs54月，P＜0.001）。

图2 MHR≤0.368 组和MHR ＞0.368 组患者肾脏生存曲线

2.4 影响肾脏不良预后的单因素和多因素分析

单因素分析结果表明，CKD 分期过高、 BMI ＞25 kg／m2、高血压、平均动脉压高、贫血、 24 h 尿蛋白定量＞1 g／d、 UA 升高、 LDL 升高以及MHR ＞0.368与老年CKD1⁃3 期患者肾脏预后不良有关。多因素分析提示，CKD 分期过高、贫血、 24 h 尿蛋白定量＞1 g／d、 LDL 升高以及MHR ＞0.368 是患者肾脏预后不良的独立危险因素。见表2。

表2 影响肾脏不良预后的单因素和多因素分析结果

3 讨论

本研究着重探讨了MHR 对老年CKD1⁃3 期患者的预后价值。结果显示，低水平MHR 对肾脏具有一定的保护作用，而高水平MHR 是肾脏预后不良的独立危险因素。

MHR 取决于单核细胞和高密度脂蛋白的动态变化。研究［11］表明，单核细胞是1 类特殊的免疫细胞，通过释放多种细胞因子在炎症和免疫反应中主要发挥促炎作用，而高密度脂蛋白则起到相反的作用，能够抑制单核细胞增生和活化以及发挥抗炎、抗氧化应激的作用。近年来越来越多的研究证实，MHR 是反应机体炎症和应激状态的新的生物学标志物，对于临床预测代谢综合征［12］、多发性硬化［13］以及心脑血管疾病［14］具有重要的临床意义。

在本研究中，发现高水平的MHR 是肾脏预后不良的独立危险因素。与本研究结果类似，吴美豪等［11］发现MHR 能够预测CKD1⁃5 期的患者肾脏预后。本研究聚焦于CKD1⁃3 期，结果证实MHR 在CKD 早期阶段即具有预后意义。Chen 等［4］研究发现，高MHR的腹膜透析患者其整体死亡率和心血管疾病死亡率均显著升高，提示MHR 在介导肾功能不全患者的死亡风险中发挥了一定的作用。

需要指出的是，高MHR 与CKD1⁃3 期患者肾脏预后不良的具体机制仍不明确。猜测高水平MHR 可能通过以下机制或通路影响肾脏预后：首先，单核细胞和高密度脂蛋白的变化之间反应了CKD 的严重程度。通常随着CKD 的进展，来源于骨髓的髓样祖细胞可分化为单核细胞，粘附于血管内皮，继而分化为巨噬细胞，吞噬脂蛋白后变成泡沫细胞，促进血管粥样硬化和CKD 进展［15］。因而有研究发现，单核细胞计数增高能够增加CKD 患者的全因死亡风险［16］。其次，除了其促脂的作用外，单核细胞促炎作用亦被认为是CKD 进展不可忽视的诱因。研究［17⁃18］发现，单核细胞释放促炎因子白细胞介素（IL）1β、 IL⁃2、 IL⁃17 和干扰素γ 等，诱发血管内皮障碍和组织血液灌注量减少，导致肾组织破坏和毁损。最后，高密度脂蛋白不仅对动脉粥样硬化具有保护性作用，而且其还可以抑制单核细胞表面CD11b 的活化，继而抑制单核细胞的激活［19］。因而MHR 作为单核细胞和高密度脂蛋白的复合指标，对急性心肌梗死［20］、糖尿病肾病［21］和CKD患者心血管事件［22］均具有一定程度的预后意义。因此，推测高水平MHR 可能是通过促炎、促脂以及诱导细胞因子释放和内皮障碍等综合因素促进CKD1⁃3 期老年患者肾病进展［22］。

综上所述，本研究探讨了MHR 对老年CKD1⁃3 期患者肾脏预后的意义，结果证实其可能作为早期CKD肾脏预后不良的重要预测因子。因MHR 简便、易得，对于CKD 患者的早期预后评估和干预具有一定的意义，因而临床需要对此指标予以一定的关注。鉴于本研究为单中心和回顾性分析，所得结果可能受混杂因素的影响，因而未来需进行前瞻性和多中心研究，对本研究结论加以验证。