基于数据挖掘探讨胃食管反流病中医证型与用药规律分析

贾越博 刘 林 白 光 唐旭东

(1 辽宁中医药大学研究生学院,沈阳,110033; 2 辽宁中医药大学附属医院脾胃科,沈阳,110033;3 中国中医科学院西苑医院脾胃病研究所,北京,100091)

胃食管反流病(Gastroesophageal Reflux Disease,GERD)是指胃内容物反流入食管引起不适症状和(或)并发症的一种疾病。目前临床上针对GERD的治疗方法以奥美拉唑等质子泵抑制剂最为常见。当前数据显示,我国典型症状GERD的患病率为2.5%～7.8%[1]。我国GERD发病率有逐年上升趋势。人口老龄化加剧、超重和肥胖患病率增加、GERD诊断率升高均可能导致我国GERD患病率统计数据的增加。GERD共分为3型,内镜检查阴性的GERD为非糜烂性胃食管反流病(Non-erosive Reflux Disease,NERD),食管黏膜破损为反流性食管炎(Reflux Esophagitis,RE),食管下段的复层鳞状上皮被单层柱状上皮替代则称为巴雷特食管(Barrett Esophagitis,BE)。三者的发病机制、流行病学、症状谱及治疗均存在一定程度的差异[2]。GERD属于中医“食管瘅”“吐酸病”“嘈杂”等病证范畴,其病位在食管和胃,与肝胆脾肺关系密切[3]。本病主要由感受外邪、情志不遂、饮食不节、胆邪犯胃以及素体禀赋不足等脾胃虚弱等所致,其基本病机概括为肝胆失于疏泄,胃失和降,胃气上逆。肝胆失于疏泄、脾失健运、胃失和降、肺失宣肃、胃气上逆,上犯食管,形成本病的一系列临床症状。本部分研究收集辽宁中医药大学附属医院住院部的符合GERD诊断患者,将患者症状和处方进行多角度分析,总结症候和用药之间的关联性及组方用药规律。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年6月至2021年6月辽宁中医药大学附属医院脾胃科病房收治的GERD患者病历资料,取每例患者的初诊信息录入。

1.2 诊断标准 西医诊断标准参考中华医学会消化病学分会制定的《2020年中国胃食管反流病专家共识》[4]。中医证候分类标准参考中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会制定的《胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[5]。

1.3 纳入标准 1)符合上述西医诊断和中医诊断标准;2)年龄18～80岁;3)病例资料完整、处方用药名称规范、用量记录清楚者。

1.4 排除标准 1)合并食管恶性病变、食管裂孔病、责门失弛缓综合征、消化道溃疡胆囊系统疾病、上消化道肿瘤、腹部手术等器质性病变及慢性萎缩性胃炎等癌前病变者;2)合并心、肺、脑、肝、肾等严重系统疾病;3)对中药体质敏感者;4)妊娠及哺乳期妇女。

1.5 数据收集 本研究从辽宁中医药大学病房脾胃科病房诊断有GERD的患者,根据上述纳入标准、排除标准进行病理筛选,共纳入病例204例,其中收集项目包括姓名、性别、年龄、职业等基本信息,和症状、体征、住院期间服用药物处方等诊疗信息。并将收集信息整理汇入Excel表格,每例患者只收录1次,不重复收录。

1.6 数据预处理

1.6.1 证型名称标准化处理 根据《胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见(2017年)》将证型名称进行标准化处理。如肝郁气滞证、肝气犯胃证标准化为肝胃不和证,脾胃虚弱证标准化为中虚气逆证等。

1.6.2 中药名称标准化处理 参照2020版《中华人民共和国药典(一部)》)对药物名称进行统一[6]。标准化原则为:1)因药物炮制方法不同,但功效相近者,统一处理为同一名称,如炒枳实、麸炒枳实统一为枳实;2)对于药物有别称者,均标准化为同一名称,如山萸肉统一为山茱萸;3)根据药物产地命名者,统一为《中华人民共和国药典》名称,如广藿香标准化为藿香。在中药关联分析中,本文仅针对肝胃不和证证型进行药物关联分析。选择关联规则Aprior算法分析。采用支持度(前项和后项同时出现的处方在所有处方中所占的概率)与置信度(前项出现的前提下后项出现的概率)表示药物配伍关系的效用性。设置最小支持度为40%,最小置信度为95%,最大前项数设为2。

1.7 数据导入 将标准化后数据收集后导入Excel表格中,对性别、年龄等基本信息,以及胃镜诊断结果、其他合并诊断、中医证型,包括药物及药性归经等进行频数分析。根据中国年龄划分标准,分为青年(19～35岁)、中年(36～59岁)、老年(60～80岁)3个年龄段进行频数统计。利用SPSS Modeler 18.0系统,运用Aprior算法进行药物关联分析以发现处方中核心药对。在SPSS 25.0系统中,进行药物层次聚类分析,发现并分析处方中常用药物组合。最后利用Cytoscape系统中,绘制复杂网络分析图,发现并分析治疗GERD的核心处方。

2 结果

2.1 一般资料统计分析

2.1.1 性别分布情况 在纳入的204例患者中,男性患者为100例,女性患者为104例,男性占比为49.02%,女性占比为50.98%。见图1。

图1 204例GERD患者性别比例分布情况

2.1.2 年龄分布情况 在纳入研究的204例GERD患者中,年龄最小者20岁,最大者80岁,青年患者17例,占比8.33%;中年患者85例,占比41.67%;老年患者102例,占比50%,平均年龄为56.75岁。见图2。

图2 204例GERD患者年龄分布情况

2.2 临床资料

2.2.1 GERD分类情况 在204例GERD患者中,根据胃镜下结果及西医诊断标准,分为RE、BE、NERD 3种类型,其中RE患者130例,占比63.73%;NERD患者43例,占比21.08%;BE患者31例,占比15.20%。见图3。

图3 204例GERD患者疾病分类分布情况

2.2.2 合并诊断分布情况 在204例GERD患者中,对其合并诊断进行频数统计分析,发现合并诊断频数最多为慢性浅表性胃炎,为85例,其次为糜烂性胃炎,为54例,诊断为高血压患者频数也较多,为47例。见图4。

图4 204例GERD患者合并诊断频数分布情况

2.2.3 中医证型分布情况 在纳入的204例患者在中,肝胃不和证者最多。其中肝胃不和证112例,占54.90%;中虚气逆证51例,占25.00%;肝胃郁热证29例,占14.20%;气郁痰阻证9例,占4.40%;寒热错杂证2例,占1.00%;气滞血瘀证1例,占0.5%。见表1。

表1 204例GERD患者证型分布情况

2.3 用药分布情况

2.3.1 用药频数统计 对纳入中药数据进行频数分析,得出治疗GERD的中药味数、频数,在204例GERD患者的处方中共有244味中药,总用药频次达3 017次。在上述药物中,使用频数大于等于20次的中药共有45味,总用药频次达2 079次,所占比例为68.9%,为治疗GERD的高频常用药物,如陈皮、柴胡、白术、半夏、厚朴、茯苓、黄连、郁金、枳壳、川芎等。见表2。

表2 高频药物使用频数及处方使用比例分布

2.3.2 药物性味归经分布情况 共涉及5种药性,频数从高到低依次排列为:温(80次)、寒(80次)、平(58次)、凉(12次)、热(6次)。对纳入中药数据进行五味频数统计,其中共涉及7种药性,频数从高到低依次排列为:甘(117次)、苦(102次)、辛(90次)、咸(20次)、酸(18次)、涩(16次)、淡(10次)。其中以甘、苦、辛使用频次最高。对纳入中药数据进行归经频数统计,其中共涉及12经,频数从高到低依次排列为:肝经(109次)、脾经(96次)、肺经(96次)、胃经(95次)、肾经(70次)、心经(60次)、大肠经(36次)、膀胱经(19次)、胆经(19次)、小肠经(12次)、三焦经(4次)、心包经(3次)。其中以肝经、脾经、肺经、胃经使用频次最高。见图5～7。

图5 药物四气分布雷达图

图6 药物五味分布雷达图

图7 药物归经分布雷达图

2.4 组方规律分析

2.4.1 中药关联分析 在证型频数分布分析中,肝胃不和证数量最多,为112例。结果显示符合条件的药物组合共14个,按置信度百分比排序结果由高到低包括:枳壳、川芎→白术,枳壳、郁金→白术,川芎、白术→柴胡,川芎、柴胡→白术,枳壳、陈皮→白术等。见表3。

表3 药物关联规则(%)

2.4.2 核心药物聚类分析 将肝胃不和证型中226味中药中频次排序前30味中药进行系统聚类分析。结果显示治疗GERD肝胃不和证型的高频药物可以分为以下5类:1类:川芎、枳壳、白术、甘草、厚朴、郁金、白豆蔻、延胡索、柴胡、陈皮、榼藤子。2类:干姜、肉桂、桂枝、炒麦芽、法半夏、苍术。3类:海螵蛸、浙贝母、竹茹、紫苏梗。4类:茯苓、炙甘草、红曲、枳实。5类:三七、丹参、黄连、黄芩、党参。见图8。

图8 核心药物聚类分布

2.4.3 复杂网络系统分析 对肝胃不和证GERD治疗药物进行复杂网络分析并设置强链接下限为35,弱链接上限为15,结果显示共有1 136个药物链接组合,其中强链接药物组合共有42个。见表4。中链接药物组合有175个,弱链接药物组合有919个。将高于链接数下限设为25,筛选出核心中药。发现治疗GERD肝胃不和证型的核心处方中共包括18味中药,分别为:陈皮、柴胡、白术、甘草、郁金、厚朴、黄连、茯苓、白豆蔻、海螵蛸、枳壳、桂枝、延胡索、干姜、川芎、党参、黄芩、法半夏。见图9。

图9 复杂药物关系网络

3 讨论

在收集的临床资料数据中,经筛选后,共收集符合条件GERD患者204例,基于流行病学研究,本研究中也证实该病在性别上男女无明显差异。在年龄分析中发现,60～80岁人群占比最多,原因可能为随着年龄增长,脾胃运化及气化功能减弱,导致气虚进而发生胃气上逆造成反酸、嗳气等GERD相关症状,通常以虚症居多。青中年人发病原因,可能是因为生活压力与饮食习惯造成一定焦虑情绪,导致情志异常,肝胃失和,肝气失于疏泄调达,通常以实证居多。

表4 强链接药物组合分布

在合并诊断的频数统计分析中发现合并诊断频数最多为慢性浅表性胃炎,其次为糜烂性胃炎,诊断为高血压、血脂异常及脂肪肝出现频次也较多。由此可以看出,诊断为GERD的患者中(以RE、BE为主),通常都存在不同程度胃及食管黏膜的损伤,且从中医理论角度分析,因肝郁气滞,胃虚气逆,脾胃运化失司,《古今医鉴》记载“胁痛或痰,积流注于血,与血相搏留为病”,指出“痰”“瘀”是引起脂肪肝的病机之一[7],膏脂饮食、情绪不佳、肝失疏泄为诱因,以气滞于内、肝络阻塞、脾失健运,土壅木郁,气血痰瘀互结于胁下为基本病机,与肝、脾、肾密切相关。因此在GERD患者中,血脂代谢异常较为常见[8]。而高血压也多因血脂异常引起[9]。

在对证型的频数统计分析中,发现肝胃不和证者最多,由此可以看出多数GERD患者可能存在情志方面异常,而导致肝胆失于疏泄,脾失健运,胃失和降,肺失宣肃,胃气上逆,上犯食管,形成本病的一系列临床症状[10]。肝胃、肝脾或胆胃不和;气郁日久,化火生酸,肝胆邪热犯及脾胃,气机升降失常,肝不随脾升,胆不随胃降,以致胃气挟火热上逆;肝火上炎侮肺,克伐肺金,消灼津液,肺失肃降而咳逆上气,气机不利,痰气郁阻胸膈[11];病程日久,气病及血,则因虚致瘀或气滞血瘀。又如《素问·举痛论》云:“怒则气上,喜则气缓,悲则气消,恐则气下……思则气结。”中医认为肝的调畅气机功能失常,致气血逆乱,上扰脑之神明,则可表现出情志认知及全身感觉等功能异常,进而导致内脏高敏感[12]。

在药物频数统计中,统计出共应用244为中药,总用药频次数达3 017次,其中使用频数≥20次的中药有45味。高频且处方使用比例≥30%的药物主要有:陈皮、柴胡、白术、半夏、厚朴、茯苓、黄连、郁金。以上8味药物均在抗炎、抑制胃酸、保护胃黏膜起到一定作用,并归脾、胃、肝经,与中医治疗GERD的基本病机和思路相统一[13]。

本研究在四气五味归经统计中发现,温性药、寒性药使用频次最高且相当,甘味药使用频次最高,其次是苦味药及辛味药。甘苦药物合用,遵循了李杲《脾胃论》中的药性配伍规律,从脾胃兼化角度考虑,提出“以甘温药为主,苦寒药为之使”,阴阳共用,升阳兼泻阴火。补脾胃升举阳气以助生长之机,又寓泻阴火于生发阳气之中。体现出治疗中以甘缓补益、辛开苦降为主要治则之一[14]。理气药中陈皮、木香、枳壳、厚朴等药物多为温性,入肝经,《金匮要略》中载“见肝之病,知肝传脾,当先实脾”,描述的是肝属木,木克脾土,脾胃相表里,胃喜润,脾运化水湿,肝病及脾,水湿不能运,胃得不到水湿滋润,故而胃为病,引发GERD,故以肝胃同治,寒热平调之法使用的药物最多,且脾在肝胃之间起到了桥梁的作用[15]。GERD主要病机以气机升降失常为主,肝气主升,肺气主降,同时脾胃为气机升降枢纽,一升一降,燥润相济,共司后天纳运之本。肝肺不和,中焦脾胃气机逆乱,酸随气逆[16]。《素问·水热穴论》:“肾者,胃之关也,关门不利,故聚水而从其类也。”肾有调节水液的功能,起着胃的关闸作用[17]。水饮入于胃,由脾上输肺,肺气肃降,水饮下流归于肾,从膀胱、尿道排出体外。如肾气不化,关门不利,造成胃气运化失常导致中焦痞满等症。心气的运动有助于脾胃之气的运化。且胃气降浊得益于心火温化[18]。因此GERD与肝、脾、肺、胃、肾、心均密切相关。

因为在证型分布频数分析中,肝胃不和证数量最多,为112例,因此在中药关联分析中,本文仅针对肝胃不和证型进行以下的相关药物分析。根据上述中药关联及规则分析,共得到14个药对,根据关联规则表3后项可知强关联规则的药物主要是白术、柴胡、川芎、陈皮、郁金。前项的药物主要为是枳壳、川芎、郁金、白术、柴胡、陈皮、白豆蔻、厚朴等。柴胡疏肝和胃,陈皮、枳壳理气行滞,川芎活血行气,白术健脾理气,郁金行气解郁,白豆蔻温中行气等,可分析出是在方剂柴胡疏肝散基础上加减应用。具有强关联的药物组合柴胡一陈皮、陈皮-白术、陈皮-甘草、柴胡-白术等,反映了部分中药配伍中相对稳定的药对关系,临床中应用这样的配伍关系能够提高疾病的治疗效果。

分析5个聚类的结果,聚类1是方剂柴胡疏肝散基础上的加减方,主治肝胃不和,气机阻滞;聚类2是在方剂五积散基础上的加减方。五积散为温里剂,具有温里祛湿,理气消积的功效;聚类3是方剂乌贝散基础上的加减方,功效为制酸止痛;聚类4是方剂茯苓甘草汤基础上的加减方,功效为利水渗湿、益脾和胃、宁心安神;聚类5是方剂干姜黄芩黄连人参汤加减,辅以三七、丹参以活血化瘀,理气止痛。根据以上5个聚类分析得出GERD肝胃不和证在疏肝和胃治疗基础上还会利用温中理气,制酸止痛,活血化瘀,宁心安神等治法。人们日常生活方式与饮食习惯的改变,导致人们情绪易怒,紧张焦虑,郁怒伤肝,则肝失疏泄,肝胃不和,胃气上逆,日久化火化瘀。因此在治疗GERD临床应用中,应注重多方面病因病机,以提高更好的疗效[19]。

将治疗肝胃不和证共226味药物进行复杂网络分析。将高于链接数下限设为25,筛选出核心中药共18味,分别为陈皮、柴胡、白术、甘草、郁金、厚朴、黄连、茯苓、白豆蔻、海螵蛸、枳壳、桂枝、延胡索、干姜、川芎、党参、黄芩、法半夏。从中可以看出,治疗肝胃不和证核心处方主要包含柴胡疏肝散(包括柴胡、枳壳、陈皮、甘草等),二陈汤(包括陈皮、半夏、茯苓、枳壳、甘草等),四君子汤(党参、白术、茯苓、甘草等),同时根据绘制出的复杂网络图分析,发现以柴胡、陈皮、白术、甘草厚朴等药物权重最高,因此可以得出柴胡疏肝散在治疗肝胃不和证型的GERD中占比较大。其中GERD与“肝郁气滞”关系密切,故常以柴胡疏肝散疏肝和胃、行气解郁。GERD病情日久,迁延不愈,易致脾胃虚弱,故加用四君子汤补脾益气。

由此所见,肝胃不和型GERD的核心处方主要有柴胡疏肝散、二陈汤、四君子汤等,治以疏肝理气、和胃降逆、益气健脾,体现了“标本兼治”“治病求本”等特点[20]。但本研究也存在一些不足,1)在临床收集数据的过程中,不同类型的GERD患者次要兼证在就诊过程中记录不够详细,无法更精确地分析用药与症状之间的关系;2)非糜烂性胃食管反流病特征存在GERD相关症状,胃镜下却未见食管黏膜损伤。且胃镜下病理诊断仍存在一定的争议。因此在临床诊治过程中,一部分患者可能不会进行胃镜检查,或因问诊不到位而造成漏诊,导致NERD患者的数值可能存在一定的误差。