5-羟色胺及其受体在前庭性偏头痛发病中作用的研究进展

张 涵，王伟涛，张道培，张怀亮

前庭性偏头痛(vestibular migraine，VM)是临床常见的具有遗传倾向的以反复发作性头晕或眩晕、可伴恶心、呕吐或/和头痛为症候的一种疾病[1-2]。普通人群中VM的患病率为1%，一项基于美国人口的调查显示，成年人中VM的患病率为2.7%[3]，一项多中心研究发现，偏头痛病人中VM的患病率为10.3%[4]，且女性患病率是男性的1.5～5.0倍[5]，发病年龄多为8～50岁，甚至更大[6]。VM和偏头痛发作有相同的诱因，包括易感基因、激素水平、睡眠不规律、压力、月经和强烈的感官刺激等[7]。目前，对于VM的发病机制尚未形成统一认识。多项研究揭示了5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)在VM的发病中起重要作用。因此，深入研究5-HT系统对阐明VM的发病机制以及研制有效的治疗药物具有重要意义。本研究从5-HT的合成与代谢、5-HT转运体(serotonin transporters，SERT)、VM的易感性及5-HT受体参与VM的发病机制及相关治疗靶点几方面进行综述。

1 5-HT和SERT

1.1 5-HT 5-HT又名血清素，是一种单胺类神经递质，也是一种血管活性物质，不仅广泛分布于中枢神经系统内，在外周前庭器官内也有分布，如半规管。5-HT能通过与不同的亚型受体结合而发挥多种不同的生理功能，从而参与精神活动和疼痛的调控[8]。目前，已知的根据结构、功能、药理学作用的不同，5-HT有7个家族(5-HT1-7受体)，约15个受体亚型[9-10]。5-HT是由色氨酸在胞质内经过羟化和脱羧两步酶促反应生成，并储存在突触前的囊泡内，在神经元放电过程中从神经末梢释放出来。5-HT在突触间隙的清除以再摄取为主，其次是酶解机制完成。其中再摄取依靠突触前膜上的SERT，而酶解主要由线粒体膜上的单胺氧化酶A(monoamine-α，MAO-α)降解为5-羟吲哚乙酸(5-hydroxy indoleacetic acid，5-HIAA)等代谢产物。

1.2 SERT SERT是一种跨膜转运蛋白，主要分布于突触前膜，作用是重摄取突触间隙中的5-HT，阻止其在细胞外的活动，来调节体内神经递质的稳定。SERT属于神经递质转运蛋白(SLC6)离子偶联转运蛋白家族，在结构上与其他几个转运蛋白家族相关[11]。SERT是5-HT重摄取抑制剂、抗抑郁药以及摇头丸等治疗精神类疾病药物的作用靶点。目前认为，5-HT系统基因功能异常可能和VM易感性相关，因为其能够影响5-HT的浓度。SERT编码基因SLC6A4上有一段5-羟色胺转运体相关启动子区域(serotonin transporter-linked promoter region，5-HTTLPR)，位于其转录起始位点上游约 1 kb 处，负责基因转录调控及运输。5-HTTLPR容易发生遗传变异，形成两种主要基因：L(long)等位基因和S(short)等位基因，在个体中出现LL、SS和LS共3种组合方式[12-13]。相对于带有L基因的个体来说，S等位基因可降低5-HT转运体基因启动子的转录效率，导致 5-HT转运体基因表达下降和5-HT再摄取效率降低，从而延长5-HT能活性，降低血浆5-HT浓度[14]。

5-HTTLPR在精神疾病、痛觉和情绪障碍的发展中都有非常重要的作用[13]，但其在VM易感性中的作用尚不明确。研究认为偏头痛是由于体内长期5-HT浓度低所致，而5-HT失衡可能和SERT基因多态性相关[15]。多项研究已经探讨了5-HTTLPR与VM的关系，但结果不一致。在亚洲人群中的研究否认了5-HTTLPR的S等位基因与偏头痛之间的关联，而在欧洲人群中的研究则不同，研究显示携带 S等位基因的欧洲女性患偏头痛的风险会增加。多项一项研究也显示波兰偏头痛病人中的5-HT能系统紊乱可能是SLC6A4等基因多态性的结果[17]。5-HTTLPR与5-HT在有先兆偏头痛病人中的相关性目前尚无研究。

2 5-HT与VM

VM的发病机制尚不清楚。有研究认为，VM是由前庭信息在偏头痛回路中汇聚而产生的变体，在这种情况下，偏头痛和前庭通路之间有很大的汇聚和重叠[1]。目前有多种假说：三叉神经血管学说、皮质扩散抑制学说、离子通道和遗传学学说、神经递质重叠学说和中枢信号整合异常学说等[7]。其中，以1979年Moskowitz在The Lancet Neurology上介绍的偏头痛的三叉神经血管假说为基础，在随后的几十年中，三叉神经血管系统被广泛认为在这种高度复杂的神经疾病中发挥基础性作用[18]。在皮质扩散抑制过程中，细胞外释放的一氧化氮等信号物质会激活颅脑三叉神经血管系统，释放降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)引起脑血管扩张，进而机械地激活外周三叉神经感觉纤维释放神经递质，导致硬脑膜的神经源性炎症反应和中枢及外周致敏[19-20]。值得注意的是，5-HT1B/1D/1F受体亚型广泛存在于三叉神经血管系统中，其激动剂曲坦类药物和麦角生物碱均可通过抑制神经肽的释放达到治疗VM的目的。

在中枢神经系统中，5-HT参与睡眠、情绪、体温、焦虑和痛觉等生理功能的调节，5-HT也是一种重要的血管收缩剂，这可能是VM发作期间观察到血管运动变化的原因[21]。恶心和呕吐是VM发作的病因学特征，5-HT激动剂可能是强烈恶心、呕吐的触发因素。研究证明，5-HT一直与偏头痛的病理生理学相关：①偏头痛发作期间，尿液中会有大量的5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)[22]；②一些消耗单胺的药物可能引起偏头痛发作[23]；③静脉注射5-HT可以缓解偏头痛的发作[24]；④消耗5-HT可导致脑外血管扩张；⑤动物研究显示，5-HT诱导的内耳血浆蛋白质外渗(plasma protein extravasation，PPE)是偏头痛相关内耳功能障碍的可能机制，提示炎性神经肽参与VM发作过程[25]；⑥5-HT受体激动剂曲普坦类可以明显缓解VM的发作频次和程度[19]。此外，Drummond[26]研究发现，消耗色氨酸导致大脑5-HT合成减少，引起偏头痛或加剧头痛、恶心和畏光等症状，由于5-HT通常对视觉和伤害性神经元的放电有抑制性作用，5-HT减少可能会导致畏光的症状发生。因此，中枢神经系统5-HT代谢紊乱或者5-HT在中枢神经系统中的周转，可能与VM的发病机制有关。在VM者中，5-HT合成减少可引起平衡障碍，再次强调了该类递质在 VM 发病中的重要性[13]。

3 5-HT受体与VM的关系

多项研究表明，5-HT受体在VM的发病过程及治疗药物的作用机制中发挥重要作用。中央前庭通路对VM和平衡障碍有关键作用，前庭和颅脑伤害性通路在神经化学环境和5-HT受体亚型上有相似之处，这些亚型被认为是治疗VM药物的治疗靶点[1，3，10，19]，如曲普坦类药物。虽然5-HT受体与VM的具体作用机制尚不清楚，但大量实验研究表明，5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1F和5-HT7受体与VM密切相关(见表1)。

表1 5-HT家族与VM相关的受体亚型分布、功能及代表治疗药物

3.1 5-HT1A受体 约50%的VM病人中会有精神方面的并发症，其中常见的有焦虑症、惊恐发作和躯体形式障碍等[27]。5-HT1A受体主要分布于海马、扣带回和纹状体皮质、外侧隔核和中脑中缝核。5-HT1A受体参与运动行为、痛觉(激活引起镇痛)、认知和情绪行为(激活可使焦虑缓解)等生理功能的调节[9]。一项应用微透析法的研究表明，大鼠前庭内侧核(medial vestibular nucleus，MVN)中5-HT的释放来自储存小泡中，并依赖去极化，K+在MVN引起的5-HT释放可能受中缝背核5-HT1A自身受体的调控[28]。5-HT1A受体基因敲除小鼠的研究支持了5-HT1A受体在控制情绪中的作用，这些小鼠表现出与焦虑相关的行为增加[9，29]。丁螺环酮(一种5-HT1A受体部分激动剂)已被作为治疗广泛焦虑症的有效抗焦虑剂。另外，尼麦角林可改善血管性抑郁大鼠的抑郁样行为，其机制可能与下调海马CA1区5-HT1A受体水平有关[30]。5-HT1A受体激动剂可能还通过调节其他神经递质的释放，如促进大脑中去甲肾上腺素、乙酰胆碱的释放，以达到镇痛和抗焦虑的作用[31]。综合来看，抑制5-HT1A 受体可使体内5-HT水平降低，疼痛、焦虑增加，5-HT1A受体激动剂可以作为新的临床治疗VM的候选药物。

3.2 5-HT1B/D受体 5-HT1B/D受体激活可引起5-HT相关通路激活，发挥抑制疼痛的作用。其机制可能包括[19，32]：①在偏头痛大鼠模型中，可提高其头痛发作期间外周血中的5-HT含量，抑制三叉神经节神经元释放CGRP，介导脑膜血管收缩，改善神经源性炎症(neurogenic inflammation，NI)；②上调三叉神经节PENK(proenkephalin，PENK)基因表达，促进导水管周围灰质(periaqueductal gray，PAG)区甲硫氨基脑啡肽(methionine enkephalin，M-ENK)表达，发挥镇痛作用；③减弱大脑皮层胆囊收缩素蛋白(choleeystokinin，CCK)对阿片镇痛的拮抗；④抑制痛觉信息向三叉神经尾侧脊束核(trigeminal nucleus caudalis，TNC)的传递。CGRP是一种重要的神经递质，与VM密切相关，VM发作时血清CGRP水平升高。抑制CGRP释放和使用CGRP受体拮抗剂已被证明是治疗VM急性发作的有效方法之一。20世纪80年代末推出的曲普坦类药物，使偏头痛的治疗发生了革命性的变化，至今仍然是VM急性期主要治疗选择之一[33-34]。Ma等[35]研究发现，曲普坦类药物通过选择性地激活5-HT1B/1D受体，从而抑制CGRP的释放，是治疗偏头痛的重要机制。曲普坦类药物扰乱了外周和中枢三叉神经血管神经元之间的通信，在中枢致敏之前早期给予抗VM治疗更有效，进一步支持了脑膜伤害性感受器驱动头痛初始阶段这一观点。

曲普坦类药物是治疗VM急性发作的临床一线药物，但这类药物会激活冠状动脉的5-HT1B受体，引起血管收缩的不良反应，不适用于患有严重血管疾病的病人，如心肌梗死、心绞痛、短暂性缺血性发作或缺血性中风，以及具有多种血管危险因素而未经治疗者[36]。而且这类药物对很多VM病人无效，提示可能还有其他的5-HT受体参与VM的发病机制。

3.3 5-HT1F受体 激活5-HT1F受体可产生镇痛作用，其作用机制包括[37]：①阻断神经源性血浆蛋白外渗；②显著减少电刺激啮齿动物三叉神经尾侧核细胞中硬脑膜血浆蛋白的渗出和c-fos 的表达；③抑制三叉神经尾侧核神经元的伤害性放电和硬脑膜、三叉神经节和三叉神经节细胞中CGRP的释放。基于5-HT受体表达与前庭通路一致的假设，Usman等[38]在猕猴的前庭和三叉神经节(包括血管)中发现了5-HT1F受体的广泛分布，指出5-HT可能参与VM的病理生理过程。Ahn等[39]进行双重免疫荧光试验，首次发现5-HT1F受体和CGRP共同定位于大鼠前庭核，提示选择性、高亲和力的5-HT 1F受体激动剂可能通过减弱前庭核团CGRP的释放而治疗VM。

临床研究显示，5-HT1F受体激动剂 Lasmiditan 已经完成2个三期临床试验，可在2 h内有效缓解疼痛和其他不适的症状，可能会为VM病人提供另一种急性发作期的治疗选择[40]。与5-HT1B受体激动剂不同的是，5-HT1F受体激动剂不会引起人体血管收缩，尤其是不会引起冠状动脉血管收缩的任何体征或症状。近年来，5-HT1F受体作为治疗VM的靶点越来越受到重视，可能是不耐受曲普坦类药物病人的替代方案[22，35，41]。

3.4 5-HT7受体 5-HT7受体虽然是5-HT受体家族的最新成员，但越来越多的研究证据提示5-HT7受体与VM相关。研究证实5-HT7受体蛋白和mRNA广泛分布于三叉神经血管系统中，在丘脑、下丘脑和海马体中含量最高[42]。5-HT7受体基因敲除小鼠的研究证实了5-HT7受体也参与睡眠、体温、学习、情绪和行为等方面的调节[10]。某些行为刺激可以触发中缝背核的电活动，导致中缝背核和中缝内侧核的5-HT释放，随后激活5-HT7受体，最终导致中枢神经系统的5-HT释放。VM与抑郁、焦虑等精神类疾病存在共病机制，抗抑郁类药物常用于VM的预防和治疗。

脑膜中动脉是人类产生疼痛的最大硬脑膜动脉，参与了VM发作时神经源性硬脑膜扩张的病理生理过程，是三叉神经血管系统激活的重要表现之一[43]。曾有研究表明，选择性阻断5-HT7受体能够抑制电刺激三叉神经节引起的CGRP释放[44]。一项偏头痛大鼠模型实验，首次证实了5-HT7受体参与电刺激硬脑膜引起的神经源性脑膜血管扩张，舒马曲坦激活5-HT1B/1D受体和SB269970阻断5-HT7受体均可抑制电刺激硬脑膜诱发的神经源性硬膜血管舒张作用，表明5-HT1B/1D和5-HT7受体的激活有相反的调节作用，而在原代细胞研究中发现激活或者阻断5-HT7受体对氯化钾诱导的三叉神经细胞释放的CGRP无影响[43]。由此可以推测，5-HT通过结合5-HT7受体发挥易化疼痛的作用，其机制可能与参与神经源性炎症过程、介导脑膜血管扩张、中枢敏化和疼痛调控有关[19，42，45 ]。因此，选择性5-HT7受体拮抗剂可能是治疗VM的潜在靶点之一。

4 小结与展望

目前，临床上VM的治疗往往不理想，因为可用的多数药物对急性期和预防性治疗无效或者耐受性差。尽管很多新的治疗靶点和方法用于VM急性期和预防性的治疗，但其中很多没有达到预期的效果。

综上所述，5-HT系统广泛参与VM症状的各种作用机制，对5-HT系统的进一步研究将有助于阐明VM的病理机制，对开发新型治疗VM药物具有重要的意义。