基于知识图谱的瘀毒理论相关研究的可视化分析

田文得，张 杰，王心意，鞠建庆，徐 浩

瘀毒属于中医学“内毒”范畴，由“瘀”和“毒”两个基本要素组成。古代文献中多对“瘀”和“毒”分别论述，但对“瘀毒”的论述较少。“瘀毒”最早是以病因的概念出现在东晋张湛撰写的《养生要集》及日本丹波康赖的《医心方》中。此后，在《顾松医镜》《痧胀玉衡》《外科心法要诀》《验方新编》《本经逢源》等中提及，现代医家也在不断对其理论进行探索。目前，“瘀毒”已成为中医疾病病因病机理论的发展和创新，成为中西医研究领域的热点，被广泛应用于心脏疾病、肿瘤、肾脏疾病等学科领域[1-2]。由于文献繁多，缺乏系统的梳理，研究者对“瘀毒”研究整体认识不足，本研究对“瘀毒”相关文献进行归纳分析。

1 资料与方法

1.1 资料来源 检索中国知网全文数据库(CNKI)、万方数据库(WanFang Data)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、Web of Science、PubMed、EMbase数据库，检索时限2001年1月1日—2021年11月15日。中文文献以“瘀毒”为主题词进行检索，排除会议论文、硕博论文、专利文献等，获得文献6 032篇，排除重复文献后获得1 891篇。英文文献以“stasis toxin”为主题词进行检索，文献类型限定为“article”and“review”，语言限定为“English”，获得文献5篇，排除重复文献后获得3篇。将纳入文献以refworks格式导出，以txt格式命名，文献信息包含了标题、作者、关键词、发表时间等。

1.2 数据分析 采用Co-Occurrence 9.9(COOC 9.9)软件[3]和VOSviewer 1.6.11软件进行数据分析。①采用COOC 9.9软件进行多数据库数据合并及去重，并进行人工复筛。由于纳入的英文文献数量较少，故未进行软件分析。②对同义词进行合并，以提高分析结果的准确性。例如“消渴肾病”统一为“糖尿病肾病”，“发病机理”统一为“发病机制”，“病因病机”“病因与病机”统一为“中医病因病机”，“证候”统一为“中医证候”，“证型”统一为“中医证型”等。

2 结 果

2.1 文献检索结果 纳入的1 891篇中文文献，发表年度趋势见图1。如图所示，以“瘀/毒”为主题的相关文献发文量整体呈上升趋势。2001年—2003年发文量较少，不足30篇；2005年进入平台期，与2006年发文数量均为34篇；2008年—2018年发文量呈折线式增长，并于2013年突破100篇；2018年—2019年是增长速度最快的一年，由135篇上升至202篇，达到近20年发文量的高峰。2020年和2021年发文较2019年稍有下降，但仍可预测未来发文量将会持续增长。

图1 2001年—2021年发文量年度趋势图

图2 前20位作者发文量玫瑰图

图3 作者合作共现图谱

表1 排名前10位的机构发文量 单位：篇

2.3 期刊可视化分析 瘀毒相关文献共发表在223本期刊上，其中，发文量最多的为辽宁中医杂志(72篇)，其次为中医杂志(71篇)、中华中医药杂志(64篇)。发文量>10篇的期刊有53本，发文量2～10篇的期刊有75本，发文量为1篇的期刊有97本；所属类别以医药卫生为主，大多为中医药类、核心期刊。详见表2。

表2 排名前10位期刊发文情况 单位：篇

2.4 关键词可视化分析 关键词是表达文献主题概念的词汇，一段时期内某一领域研究成果的关键词集合，可揭示该领域的学术研究热点，预测学术研究的发展脉络与方向[5]。

2.4.1 关键词共现分析 合并同义词后得到关键词3 805个，出现频次前20位的关键词见表3，关键词间联系紧密，共现情况见图4。以关键词频次排名前 5 名构建逐年柱形图可得，“经验总结”为研究热点，尤其是2014年至今，出现频次持续位于最高位(见图5)。20年来，冠心病的研究是瘀毒领域的间断研究热点，例如，在2001年、2008年、2015年、2019年和2020年为热度较高的年份。自2006年，研究者对于瘀毒的研究，由系统性红斑狼疮、慢性乙型肝炎转向消化道肿瘤相关疾病，例如胃癌、大肠癌等。由主题演进路径图(见图6)可以得出，用药规律、数据挖掘、中医传承辅助平台等开始出现，意味着运用科学技术可以更好地总结、探索瘀毒理论应用于临床的经验；随着炎症、自噬、信号通路等研究的出现，证明对于瘀毒的研究已经实现了从宏观中医证候到微观病理生理的转变；瘀毒理论被应用于卵巢癌、特发性肺纤维化、前列腺癌、甲状腺癌、免疫球蛋白A(IgA)肾病、急性胰腺炎、新型冠状病毒肺炎等疾病领域，且以癌症居多。

表3 出现频次前20位主要关键词列表 单位：次

图4 关键词共现图

图5 关键词逐年柱形图

图6 瘀毒相关文献关键词主题演进路径图

2.4.2 关键词聚类分析 通过关键词社区聚类分析，共得到6个聚类、202个点、1 537条边，平均度值为15.22，平均聚类系数为0.47，其中，最大模块为经验总结，包含61个关键词，其次为病因病机、冠心病、病理因素等。详见表4。

表4 前10位瘀毒相关文献社区聚类

3 讨 论

本研究采用COOC 9.9软件及VOSviewer软件对1 891篇文献进行可视化分析，通过知识图谱清晰地展示了2001年—2021年“瘀毒”主题下文献发表的时间分布、主要作者合作网络及高频关键词。

从年发文量的统计可得出，瘀毒理论越来越被研究者重视，发文量稳步增长。作者共现图谱显示，瘀毒的研究以团队独立研究为主，缺少交流与合作，建议研究团队间增加学术交流，多学科领域交叉，使得瘀毒理论系统化，促进瘀毒理论的进一步完善与发展。

通过关键词分析及文献回顾得出，临床中对于瘀毒理论的研究以冠心病、肝脏疾病、胃癌、大肠癌、糖尿病肾病等疾病的证候及治疗经验为热点。陈可冀院士团队建立了心血管血栓性疾病“瘀毒”的病因学说，提出“瘀毒致变”是引发急性心血管事件的关键病机，对其病因病机、演变规律、发病特点、临床表征、治法方药及配伍特点、干预时机都做了阐释。基于这一理论，可以对冠心病稳定期“瘀毒内蕴”的高危病人提早施以活血解毒法，降低急性心血管事件的发生率，提高中医药及中西医结合防治心血管血栓性疾病的临床疗效[6]。一项纳入30例稳定期冠心病病人的随机对照试验[7]研究发现，活血解毒中药组与单纯活血中药组比较，可明显降低血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、血清总胆固醇(TC)、非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)水平和血清载脂蛋白B/载脂蛋白A(ApoB/ApoA)比值及动脉粥样硬化指数(AI)，并升高血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平(P<0.05或P<0.01)，表明在瘀血的病理基础上，毒也是不容忽视的。由陈可冀院士治疗心肌梗死的经验方——愈梗通瘀汤化裁而来的清心解瘀方是针对冠心病“瘀毒”病机的代表方，由黄芪、丹参、川芎、藿香、黄连组成。网络药理学研究证实，活血解毒是清心解瘀方起效的核心，该方通过抑制炎症反应、抗血小板、调节心肌细胞钙稳态、抑制交感神经系统、调节脂代谢等环节发挥治疗冠心病的作用，亦可降低心血管死亡事件及脑卒中的发生率[8-9]。

研究认为，在慢性肝炎的发生发展过程中，湿热与瘀毒互结的复合病机是慢性肝炎过程的基本病机，并提出湿热瘀毒证概念，创立清化瘀毒法[10]。一项对周仲瑛教授经治的753例慢性肝炎病人病案进行的数据挖掘分析证实，湿热瘀毒郁结为主要证候[11]。

瘀毒理论在癌症领域中应用广泛，郑伟达教授团队认为“瘀”加“毒”是癌症的主要病因，由此提出“癌症瘀毒论”，以该理论为指导，辨证施治治疗癌症[12]，创制具有化瘀解毒、抑瘤祛邪功效的慈丹胶囊，广泛用于临床。药理学动物实验研究表明，慈丹胶囊能明显抑制肿瘤新生血管的形成，纠正机体高凝状态，疏通微血管，减少癌栓形成，阻止癌细胞的着床，以达到防止癌症复发和转移的作用[13]。张光霁教授团队提出“瘀毒互结”为癌症的共性病机，倡导构建“瘀毒同治”的癌症治疗理念[14]。除此之外，一项针对大肠癌证型分布的文献研究表明，“瘀毒内阻证”出现频次位居第二[15]。贾小强教授、于永铎教授也认为瘀毒伴随大肠癌发生、发展始终[16-17]。另外，一项胃癌中医证型的研究显示，“瘀毒内结证”出现频次最多[18]。全国名中医王行宽亦提出“胃癌之成，瘀毒必见”的观点[19]。

糖尿病肾病是由于糖尿病日久，耗伤气阴，加之瘀血、痰浊、膏脂等病理产物胶结难化，日久成毒，血行不畅，瘀毒互结，阻于肾络而致[20]。南征教授提出“毒损肾络”理论，创制“益肾通络解毒”系列方治疗消渴肾病[21]。其中，解毒通络益肾浓缩丸可抑制实验性糖尿病大鼠早期蛋白尿的发生，降低血清肌酐、尿素氮水平，纠正糖、脂代谢紊乱，通过提高血清胰高血糖素样肽1(GLP-1)的浓度及肾组织中 GLP-1受体的表达，激活环磷酸腺苷(cAMP)/蛋白激酶(PKA)通路，下调8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)，抑制氧化应激，以发挥其保护肾脏的功能[22]。解毒通络保肾胶囊的保肾功能可能与其升高2型糖尿病大鼠血清脂联素水平、上调肾组织脂联素水平、下调肾组织单核细胞趋化蛋白1表达水平(P<0.01)有关[23]。以上研究均证实，针对瘀毒病机的治疗在消渴肾病中的有效性。

本研究借助COOC 9.9及VOSviewer软件，以知识图谱的形式对近20年来“瘀毒”的相关文献进行了系统梳理与分析。目前，有关“瘀毒”的研究正处于快速发展时期，今后会有更多的研究者为“瘀毒”理论的发展做出贡献。本研究可为临床医生及研究者呈现“瘀毒”相关信息，并在一定程度上扩宽研究思路，以期获得更多“瘀毒”理论的研究成果。