桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗室性期前收缩的Meta分析

张翔宇，孙 晓，王美娜，李 岩，黎明修，任 明

室性期前收缩是由于房室结以下异位起搏点提前产生的心室激动，是临床最为常见的心律失常[1]。属于中医学“心悸”“怔忡”“胸痹”等范畴，常因情绪波动和劳累而诱发。轻者出现心悸、心前区不适、乏力、胸闷等症状，重者可导致恶性心律失常，甚至危及生命[2]。期前收缩发生率为3.6%～5.0%，占心律失常的12.3%～27.2%，其中室性期前收缩最常见[3]。临床常用的抗心律失常药物不良反应较多，长期使用病人容易出现焦虑、抑郁情绪，同时抑郁情绪也会影响抗心律失常药物的疗效[4]。中医药在室性期前收缩治疗方面具有一定优势。桂枝甘草龙骨牡蛎汤出自《伤寒论》，该方由桂枝、甘草、龙骨、牡蛎四味药组成，具有温补心阳、安神定悸之功。本研究通过文献检索对桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗室性期前收缩的疗效进行Meta分析，系统评价桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗室性期前收缩的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 中文、英文随机对照研究(RCT)。

1.1.2 研究对象 符合室性期前收缩诊断标准，病人性别、年龄、病程不限，诊断标准的级别不限，中医证型不限。

1.1.3 干预措施 试验组：以桂枝甘草龙骨牡蛎汤为主的治疗，剂型不限。对照组：西医抗心律失常药物。

1.1.4 结局指标 ①临床综合疗效：显效为24 h动态心电图室性期前收缩次数较治疗前减少≥90%；有效为24 h动态心电图室性期前收缩次数较治疗前减少≥50%，但<90%；无效为24 h动态心电图室性期前收缩次数减少<50%、无变化或加重。②中医证候积分：主要包括心悸、胸闷、畏寒肢冷、脉象、面色、神疲乏力、自汗等，根据症状轻重程度计0～4分，分值越低表明治疗效果越好。③室性期前收缩次数：对比研究前后试验组和对照组室性期前收缩次数来判定疗效。④安全性评价指标，包括不良反应发生率。

1.1.5 排除标准 ①不符合室性期前收缩诊断标准的文献；②研究进展、个案报道、综述类文献；③无主要结局指标的原始研究；④无对照组的原始研究；⑤数据缺失的研究；⑥对照组非西药的研究；⑦重复发表的文献，选取最新发表的1篇。

1.2 文献检索策略 计算机检索中国知网全文数据库(CNKI)、万方数据库(WanFang Data)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、PubMed和the Cochrane Library等数据库，检索时限设定为自建库至2020年9月。采用主题词和自由词相结合的检索方式。中文检索词包括桂枝甘草龙骨牡蛎汤、室性期前收缩、室早、过早搏动、心悸、心律失常；英文检索词包括：Guizhi Gancao Longgu Muli Soup，Guizhi Gancao Longgu Muli Decoction，Ventricular Premature Beat，Ventricular Premature Contraction，Palpitation，Arrhythmia等。同时辅以手工检索并追溯纳入文献的参考文献，以充分获取相关文献。以PubMed为例，其检索策略如下。

# 1 Guizhi Gancao Longgu Muli Soup OR Guizhi Gancao Longgu Muli

# 2 ventricular premature beat OR ventricular premature contraction OR palpitation OR arrhythmia

# 3 # 1 AND # 2

1.3 文献筛选与资料提取 由两名研究员独立进行文献筛选、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则交由第3名研究员协助判断。对于缺乏资料的研究，应与原作者取得联系予以补充。资料提取包括：①纳入研究的基本信息，包括作者姓名、发表年份；②研究对象的基本特征，包括样本量、年龄、病程；③干预措施的细节及疗程；④纳入研究偏倚风险评价的关键要素；⑤结局指标的主要数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价 纳入研究的偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0版推荐的针对RCT的偏倚风险评价工具进行评价：①随机方法是否正确；②分配是否隐藏；③研究者和受试者是否施盲；④结果数据是否完整；⑤是否有选择性报告研究结果；⑥是否有其他偏倚来源。由两名评价者独立进行偏倚风险评价，并交叉核对结果，如果遇到分歧，则讨论解决。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3统计软件进行Meta分析，纳入研究的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1)，并结合I2统计量进行评价。若异质性检验结果I2<50%，则采用固定效应模型进行Meta分析；若异质性检验结果I2≥50%，则说明各研究结果间存在统计学异质性，需要进一步分析异质性来源，在排除临床和方法学异质性后，采用随机效应模型进行Meta分析。发表偏倚则通过绘制漏斗图直观判断。

2 结 果

2.1 文献筛选及流程图 按照PRISMA流程图，初检共获得相关文献444篇，经过剔重、初筛以及阅读全文复筛，最终纳入23项随机对照试验，均为中文文献。发表时间为2014年—2020年。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征 本研究共纳入文献23篇[7，29]，涉及病人1 852例，其中试验组926例，对照组926例。治疗周期为10～30 d。纳入研究的临床疗效评价标准不完全相同。室性期前收缩疗效评价标准中，有4项[7，15，17，22]研究参照1997年中华人民共和国卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则》[5]，有1项[12]研究参照1993年国家中医药管理局颁布的《中药病证诊断疗效标准》[6]。虽然纳入研究的疗效评价标准不同，但并不影响最终结果，不产生偏倚。纳入研究的基本特征详见表1。

表1 纳入研究的基本特征

(续表)

2.3 纳入文献质量评价 随机分配方法：11项[7，9-10，12-13，15，17，23-25，29]研究采用随机数字表法，评价为低风险，其余研究仅提及随机，并未描述具体的随机方法，评价为不清楚。分配隐藏：纳入研究未描述具体分配隐藏方法或描述不充分，评价为不清楚。盲法：全部研究未施加盲法，评价为不清楚。结局数据完整性：全部研究无缺失数据，评价为低风险。选择性发表：全部研究前后结果报道一致，评价为低风险。其他偏倚：全部研究未引入其他来源的偏倚，评价为低风险。纳入的23篇随机对照试验研究，数据报道完整，未出现失访病人，整体评价为低风险。纳入文献质量评价结果见图2。

图2 纳入文献质量评价图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 23项[7-29]研究报道了两种干预措施治疗室性期前收缩的总有效率，各研究间异质性较小(P=0.64，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组治疗总有效率高于对照组[RR=1.24，95%CI(1.20，1.29)，P<0.000 01]。详见图3。

图3 两组总有效率比较的森林图

2.4.2 疗效比较的亚组分析 有16项[7-22]研究对照组进行常规治疗，有3项[23-25]研究对照组使用酒石酸美托洛尔进行治疗，有2项[26-27]研究对照组使用普罗帕酮片进行治疗，有3项[26，28-29]研究对照组使用盐酸美西律进行治疗，分别进行亚组分析。

2.4.2.1 桂枝甘草龙骨牡蛎汤与常规治疗疗效比较 各研究间异质性较小(P=0.33，I2=10%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：应用桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗的疗效优于常规治疗[RR=1.25，95%CI(1.19，1.31)，P<0.000 01]。详见图4。

图4 桂枝甘草龙骨牡蛎汤与常规治疗疗效比较的亚组分析森林图

2.4.2.2 桂枝甘草龙骨牡蛎汤与酒石酸美托洛尔治疗的疗效比较 各研究间异质性较小(P=0.87，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：应用桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗的疗效高于酒石酸美托洛尔治疗[RR=1.23，95%CI(1.13，1.35)，P<0.000 01]。详见图5。

图5 桂枝甘草龙骨牡蛎汤与酒石酸美托洛尔治疗疗效比较的亚组分析

2.4.2.3 桂枝甘草龙骨牡蛎汤与普罗帕酮治疗的疗效比较 各研究间异质性较小(P=0.47，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：应用桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗的疗效优于普罗帕酮治疗[RR=1.21，95%CI(1.05，1.39)，P=0.007]。详见图6。

图6 桂枝甘草龙骨牡蛎汤与普罗帕酮组治疗疗效比较的亚组分析

2.4.2.4 桂枝甘草龙骨牡蛎汤与盐酸美西律治疗的疗效比较 各研究间异质性较小(P=0.35，I2=4%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：应用桂枝甘草龙骨牡蛎汤疗效优于盐酸美西律治疗[RR=1.24，95%CI(1.12，1.37)，P<0.000 1]。详见图7。

图7 桂枝甘草龙骨牡蛎汤与盐酸美西律治疗疗效比较的亚组分析

2.4.3 中医证候积分 有15项[8-10，13-16，18-19，21-25，29]研究报道了中医证候积分，各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=98%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：与对照组比较，试验组中医证候积分减少[MD=-4.30，95%CI(-5.41，-3.18)，P<0.000 01]。详见图8。经亚组分析，①应用桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗的中医证候积分优于应用常规西药治疗[MD=-4.00，95%CI(-4.75，-3.24)，P<0.000 01]；应用桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗的中医证候积分优于盐酸美西律片治疗[MD=-1.71，95%CI(-3.09，-0.33)，P=0.02]；应用桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗的与应用酒石酸美托洛尔治疗的中医证候积分比较，差异无统计学意义[MD=-7.57，95%CI(-20.46，5.33)，P=0.25]。详见图9。

图8 两组中医证候积分比较的森林图

图9 中医证候积分亚组比较的森林图

2.4.4 室性期前收缩次数 12项[7，9-10，12-16，19，22，27，29]研究报道了两种干预措施治疗后室性期前收缩次数，各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=96%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：与对照组比较，试验组室性期前收缩次数减少[MD=-458.14，95%CI(-706.73，-209.54)，P=0.000 3]。详见图10。经亚组分析后，①应用桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗的室性期前收缩次数比常规西药治疗的少[MD=-596.24，95%CI(-862.54，-329.94)，P<0.000 1]；②应用桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗的室性期前收缩次数与应用普罗帕酮片治疗的相当[MD=0.00，95%CI(-48.04，48.04)，P=1.00]；③应用桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗的室性期前收缩次数与应用盐酸美西律治疗的效果相当[MD=649.90，95%CI(8.64，1 291.16)，P=0.05]。详见图11。

图10 两组室性期前收缩次数比较的森林图

图11 室性期前收缩次数亚组比较森林图

2.5 安全性评价 有8项[11，15，18，20，24-25，28-29]研究报道了头晕、恶心、胃肠不适等不良反应，各研究间异质性较小(P=0.51，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：试验组不良反应发生情况少于对照组[RR=0.31，95%CI(0.18，0.51)，P<0.000 01]。详见图12。

图12 两组不良反应发生情况比较的森林图

2.6 发表偏倚分析 漏斗图未见明显不对称，提示本研究存在较小的发表偏倚。详见图13。

图13 总有效率的漏斗图

3 讨 论

室性期前收缩在临床中较为常见，其致病因素较多，如酗酒、喝浓茶、情绪激动等都可诱发室性期前收缩，常见于冠心病、肺源性心脏病、风湿性心脏病等病人[30]。流行病学研究表明，室性期前收缩已成为重大心血管疾病的危险因素之一[31]。目前，临床常用的抗心律失常药物最主要的副作用是致心律失常作用，并且在一些病人中致心律失常作用是致死性的[32]。近年来，中药在治疗室性期前收缩中，具有疗效稳定、经济安全、不良反应小等优势并且发挥着十分重要的作用[33]。桂枝甘草龙骨牡蛎汤由桂枝、甘草、龙骨、牡蛎四味药组成。桂枝既温振心阳，又可温通血脉，为君药。臣以甘草，一则补心气，合桂枝辛甘化阳；二则健脾气以资气血生化之源。龙骨、牡蛎重镇安神定悸，共奏温补心阳、安神定悸之功。

本研究结果显示，加服桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗室性期前收缩的临床疗效优于单纯西药治疗；在降低室性期前收缩次数、中医证候积分方面，加服桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗优于单纯西药治疗。相对于常规西药治疗，服用桂枝甘草龙骨牡蛎汤的病人不良反应发生率明显降低。在治疗后中医证候积分、室性期前收缩次数比较中，均存在较大异质性，考虑异质性来源可能与样本量较小，测得的治疗后期前收缩次数差别较大有关。试验组不良反应出现头晕、恶心、胃肠不适等，均得到缓解，不影响继续服药，未对试验结果造成影响。

综上所述，桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗室性期前收缩能够提高临床疗效，降低不良反应的发生。但由于纳入研究的样本量较小，均未进行样本量估算，未施加盲法，也未进行长期随访，这会对研究结果造成一定的影响。因此，临床还需要大样本、高质量、多中心的双盲随机对照研究证实临床用药的安全性和疗效。