枸橼酸咖啡因与氨茶碱治疗新生儿呼吸窘迫综合征的疗效及安全性比较

刘燕好 廖世雄 谢燕媚

1 惠州市第一妇幼保健院 广东惠州 516001；2 惠州市中心人民医院 广东惠州 516001

新生儿呼吸窘迫综合征是指新生儿出生时或出生后短期内肺泡功能不成熟，造成肺表面活性物质缺乏和肺组织发育不成熟所致。常表现为进行性呼吸困难和呼吸衰竭等，胎龄小于35周的早产儿更为常见[1]。如临床未及时处理或处理不当，容易造成新生儿大脑缺氧、听觉中枢损伤等不良后果，以上情况反复多次出现，容易造成新生儿智力低下、脑瘫和高频性耳聋等情况。新生儿呼吸窘迫综合征常规治疗方案常使用肺表面活性物质、机械通气等[2-3]，而氨茶碱为甲基黄嘌呤类药物，国内较早用于治疗新生儿呼吸窘迫综合征，作用机制可能与该药增强化学感受器的反应性，增强呼吸肌做功和提高中枢神经系统兴奋性有关。因此，我院早期治疗新生儿呼吸窘迫综合征常规使用氨茶碱治疗。近年来，国内外对于枸橼酸咖啡因治疗新生儿呼吸窘迫综合征研究报道越来越多，但在国内临床使用的时间尚短。为进一步了解其治疗新生儿呼吸窘迫综合征的有效性及安全性，本研究就枸橼酸咖啡因注射液与氨茶碱注射液治疗新生儿呼吸窘迫综合征的情况，进行疗效及安全性的比较分析，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过病历系统，抽取2020年1月—2021年12月收治我院新生儿重症监护病房(NICU)的新生儿呼吸窘迫综合征患者489例，其中使用枸橼酸咖啡因注射液257例，使用氨茶碱注射液232例。根据下列剔除标准，剔除中途放弃治疗出院及治疗过程中信息记录不完整的新生儿37例，最终纳入此次研究新生儿共452例，其中咖啡因组227例，胎龄范围28.2～34.6周，出生体重范围1 024～1 935 g，日龄范围1.5～16.3 d，新生儿Apgar评分平均(6.2±1.3)分。氨茶碱组新生儿225例，胎龄范围28.5～35.1周，出生体重范围1 031～1 978 g，日龄范围2.1～17.2 d，新生儿Apgar评分(6.3±1.4)分。两组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已通过医院伦理委员会审批。

表1 两组新生儿的基本情况比较 [例

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：2020年1月—2021年12月入住我院新生儿重症监护病房，根据《儿科学》(双语版)[4]诊断为新生儿呼吸窘迫综合征的患者。排除标准：①根据《儿科学》(双语版)诊断为严重呼吸窘迫综合征者；②因过敏体质或合并禁忌症无法使用氨茶碱/咖啡因患者；③合并诊断为全身感染性疾病或重症感染者；④围产期曾出现重度窒息者；⑤合并遗传代谢性等疾病无法评估药物治疗效果患者；⑥家属放弃治疗及不同意使用氨茶碱/咖啡因者。

1.3 方法

纳入研究患儿均置于新生儿暖箱，进行常规心电监护，由专科统一培训的护士及医师进行观察和记录。给予监测体温、体重变化、记录呼吸、心率、血压、尿量、黄疸等数值，根据病情情况给予合适的母乳或奶粉喂养，控制液体和热卡摄入，常态化的血气分析、肝功能、肾功能检查。首次发生呼吸暂停的新生儿先给予常规托背、足底刺激、保持呼吸道通畅和吸氧等处理，同时给予氨茶碱/咖啡因治疗。①咖啡因组：给予枸橼酸咖啡因注射液(生产厂家：凯西制药公司Chiesi Farmaceutici SpA，国药准字：H20181129)说明书推荐的标准剂量，首剂20 mg/kg，24 h后每日给予维持量(5 mg/kg)，每天静脉注射1次，密切监测用药后7 d发生呼吸暂停情况，未再发生呼吸暂停则停药。②氨茶碱组：氨茶碱注射液(生产厂家：河南润弘制药股份有限公司，国药准字：H41022266)根据说明书推荐剂量，首剂5 mg/kg，12 h后给予维持量(2.5 mg/kg)，每12 h静脉注射1次，监测用药后7 d发生呼吸暂停情况，未再发生呼吸暂停则停药。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效观察:专科护士详细记录两组新生儿相关指标，包括：发生呼吸暂停次数和持续时间、机械通气总时间、持续吸氧时间、插管及拔管时间、住院时长。拔管采用国内常用指征[5]：即患者自主呼吸恢复良好，具体指数要求如下，呼吸机吸气峰压(PIP)≤15 cmH2O、吸氧体积分数(FiO2)≤35%、呼气末正压(PEEP)≤4 cmH2O，拔管后无紫绀、呼吸困难等临床表现。记录及计算首次拔管成功率及停药后再次辅助通气率。

1.4.2 密切监测患儿呼吸暂停情况，详细记录治疗前、后用药7 d的呼吸暂停发生次数及持续时间。

1.4.3 监测肺功能指标:两组患儿停药后作常规的肺功能检测，详细记录呼吸频率、每分钟肺通气量、呼气流量峰值(PEF)、潮气量、达峰时间比等评价肺功能指标。

1.4.4 查阅枸橼酸咖啡因和氨茶碱说明书，根据说明书中所示常见不良反应，设置安全性评价观察指标：①心率失常：排除因发热、哭闹等因素引起心动过速(心率>180次/min)；②空腹血糖>7.0 mmol/L判定为高血糖；③排除消化道畸形后出现胃潴留量>前次喂养量50%或每日喂养总量的10%时[6]，判定为喂养不耐受；④当平均血压(MBP)在胎龄值以下时，判定为血压降低。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 比较机械通气天数、吸氧时间、插管时间、住院时间

咖啡因组患儿机械通气天数、吸氧时间、插管时间、住院时间均短于氨茶碱组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 机械通气天数、吸氧时间、插管时间、住院时间比较

2.2 比较药物治疗前后每天发生呼吸暂停次数、首次拔管成功率及再次辅助通气率

治疗前两组患儿每天发生呼吸暂停次数无统计学意义(P>0.05)。经过两次药物治疗后，咖啡因组每天发生呼吸暂停次数低于氨茶碱组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组首次拔管成功率及再次辅助通气率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 药物治疗前后每天发生呼吸暂停次数、拔管成功率及再次辅助通气率比较

2.3 比较两组肺功能评价指标

咖啡因组呼吸频率、每分钟肺通气量、吸呼比、潮气量、呼气流量峰值(PEF)、达峰时间均高于氨茶碱组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组肺功能评价指标比较

2.4 比较两组不良反应发生率

氨茶碱常见不良反应有心率失常、神经兴奋、胃肠道反应等。与氨茶碱比较，咖啡因组胃肠道反应引起喂养不耐受、低钾血症、多尿发生率均低于氨茶碱组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组不良反应发生率比较 (%)

3 讨论

新生儿呼吸窘迫综合征常常好发于早产儿，主要因肺泡表面的活性物质不足，造成肺泡萎陷而产生大量分流，形成了严重的肺内低氧血症[7-8]。咖啡因和氨茶碱因可提高化学感受器对二氧化碳的敏感度，提升每分钟肺通气量，可以有效改善呼吸肌收缩能力及氧合状态，对治疗新生儿呼吸暂停、呼吸机辅助治疗患儿撤机有较好的治疗效果。法国于1997年开始就批准使用枸橼酸咖啡因治疗新生儿呼吸窘迫综合征，目前，该药已在欧美国家广泛应用，成为治疗该病的首选药物[9]。我国于2013年才引进该药，用于临床治疗新生儿呼吸窘迫综合征，虽然其安全性和有效性已得到证实[10-17]，但临床使用时间较短。

本研究结果显示，咖啡因组在缩短患儿机械通气天数、吸氧时间、插管时间、住院时间均优于氨茶碱组，每天发生呼吸暂停次数低于氨茶碱组。可能与咖啡因通过刺激呼吸中枢的作用机制，增加每分钟肺通气量，提高机体对血中CO2升高的敏感性和反应性有关。由此可见，枸橼酸咖啡因在治疗新生儿呼吸窘迫综合征临床效果略优于氨茶碱治疗，这与赵芳萍等[18]研究报道的结果相似。咖啡因组每分钟肺通气量、吸呼比、潮气量、呼气流量峰值(PEF)、达峰时间均高于氨茶碱组。本次研究显示咖啡因组在改善肺通气功能、气道阻塞情况稍优于氨茶碱组，与祝毓斌[19]研究报道的结果一致，枸橼酸咖啡因可在一定程度上改善肺功能。咖啡因组在喂养不耐受、低钾血症、多尿发生率稍低于氨茶碱组。因此，通过本次研究发现，枸橼酸咖啡因治疗新生儿呼吸窘迫综合征临床疗效略优于氨茶碱，不良反应发生率较低，可作为新生儿呼吸窘迫综合征的一线治疗药物的选择。但氨茶碱作为呼吸暂停治疗药物，国内已有大量文献报道[20-23]，且治疗费用低，疗效确定，同样可作为新生儿呼吸窘迫综合征的一线治疗药物，但在临床使用过程中，建议定期监测患儿喂养耐受、心率、血清钾等情况，必要时调整治疗药物。

综上所述，咖啡因和氨茶碱在新生儿呼吸窘迫综合征的临床治疗中，均有较好的临床疗效和安全性。咖啡因在缩短插管时间、减少呼吸暂停发生次数及改善肺功能稍有优势，但因纳入本次研究例数较少，可能存在部分不可控影响因素，但在目前有限临床使用经验中，作者认为仍有较高的临床价值，值得进一步深入研究。