替诺福韦酯与恩替卡韦治疗乙型肝炎患者的临床效果

李彩

（大连市第六人民医院肝病六科，辽宁 大连 116000）

慢性乙型肝炎（HBV）是由乙型肝炎病毒感染引起的慢性传染病。HBV临床分布广泛，目前大多分布在亚洲和环西太平洋地区，但在欧、美、英等发达国家，HBV感染者相对罕见。根据世界卫生组织在2020年的研究显示，全世界约有18亿人感染HBV病毒，其中3.25亿患者为HBV病毒携带者。HBV病毒携带者发生肝衰竭和肝癌的风险是普通人的4.743倍，其中每年约有1 123 500人死亡。多年来，乙型肝炎病毒感染一直是一个全世界面临的严重全球临床健康问题。目前，我国乙型肝炎病毒携带率仍然很高，根据2020年中国流行病学调查结果，普通人群中，调查发现乙型肝炎病毒患者携带率为6.98%。根据这一计算，目前中国HBV病毒患者的感染人数约为9 425万，其中约2 351万例为HBV患者[1]。HBV患者如果不能早期诊断和有效治疗，很容易发展为肝硬化和肝癌，对患者的生命健康造成严重威胁。HBV是由HBV病毒感染引起的一种疾病，影响了社会治安，加重了临床患者医疗负担[2]。应用干扰素治疗HBV感染费用昂贵，并需要注射，导致患者对其临床应用受到限制。应用核苷酸类药物治疗HBV感染的临床效果好，能抑制HBV病毒的复制和预防发生肝癌，提高HBV患者的生活质量，且价格更容易被患者所接受[3]。HBV的治疗原则是消除乙型肝炎病毒，通过控制肝纤维化来延缓病情的进展，通过促进患者生活质量的提高来延长患者的生存期。拉米夫定和阿德福韦酯的耐药率高，药物治疗人群的增加和治疗周期的延长增加了耐药发生率，但长期应用干扰素治疗存在严重的安全问题[4]。目前临床HBV的主要药物是替诺福韦酯和恩替卡韦，临床选择合适的药物治疗耐药的HBV已成为临床实践中一个受到广泛关注的课题。本研究旨在对比替诺福韦酯与恩替卡韦治疗乙型肝炎的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年3月至2020年3月在大连市第六人民医院肝病六科治疗的40例乙型肝炎感染患者，随机分为试验组和对照组，每组20例。对照组男10例，女10例；年龄32～73岁，平均年龄（51.20±3.10）岁；体质量指数27.2～31.8 kg/m2；病程2.3～3.6年，平均病程（2.80±0.29）年；基础疾病：心脏病患者3例，高血压患者5例，心脏病患者4例。试验组男8例，女12例；年龄36～72岁，平均年龄（51.25±3.40）岁，体质量指数28.5～29.6 kg/m2；病程2.5～3.5年，平均病程（2.60±0.24）年；基础疾病：心脏病患者5例，高血压患者2例，心脏病患者5例。经统计学分析两组患者年龄、体质量指数等基本情况，差异无统计学意义（P＞0.05），可以比较。本研究已获得我院伦理委员会的批准。

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：纳入随访合格，无停药且依从性好，HBsAg持续阳性5个月以上，乙型肝炎-DNA定量＞25 IU/mL，血清丙氨酸氨基转移酶高于正常的患者，患者自愿参加临床研究，并签署知情同意书。排除标准：存在乙型肝炎病毒肝硬化患者，存在其他肝炎病毒感染的患者；存在严重心、脑和肾功能不全的患者；孕妇或哺乳期妇女；血糖波动较大的患者；不愿意参加者。

1.3 方法 两组患者均给予基本肝保护治疗。对照组患者给予恩替卡韦[百时每施贵宝（中国）投资有限公司/中美上海士贵宝制药有限公司，国药准字H20052137，规格0.5 mg×7片]0.5 mg，每日2次，疗程72周。试验组采用替诺福韦酯[Aspen port Elizabzth（Pty）Ltd.，注册证书编号H20142789，规格300 mg×30片]300 mg，每日2次，疗程72周。

1.4 观察指标 比较两组患者治疗后48、72周乙型肝炎-DNA转阴比例及HBeAg转换比例。比较两组患者症状评分、疗效评分、临床指标评分。中医症状评分参考肝纤维化临床诊疗共识意见、临床研究指导原则，从患者胁肋刺痛、倦怠乏力、胁下有痞块，皮肤存在蜘蛛痣等方面，症状由轻、中、重程度定义，根据临床症状评分进行判断。主要症状分为无、轻度、中度、重度4个等级，无症状为0分，轻度为1分，中度为2分，重度为3分，按各项累计而得最后评分。在治疗后分别进行评分，0分为患者主要症状、体征基本消失，疗效指数≥90%；1分为患者主要症状、体征明显改善，疗效指数＜90%但≥75%；2 分为患者主要症状、体征明显好转，疗效指数＜75%但≥35%；3分为患者主要症状、体征无明显改善，甚或加重，疗效指数＜35%。疗效评分指标，生化指标：丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、总胆红素等生化指标前进行1次检查，后行1次检查。病原学指标：各组血清乙型肝炎病毒的脱氧核糖核酸定量、乙型肝炎五项乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎表面抗体、乙型肝炎e抗原、乙型肝炎e抗体、乙型肝炎核心抗体于每1周检查1次。抗病毒应答率。折算为0～10分，得分越高表明患者的症状越严重。指标评分参照临床中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会联合制订的慢性乙型肝炎（HBV）防治指南中关于HBV疗效的判定标准。生化学应答：丙氨酸转氨酶水平恢复至正常；病毒学应答，血清乙型肝炎病毒的脱氧核糖核酸定量检测不到；血清学应答：血清乙型肝炎E抗原转阴或血清乙型肝炎E抗原血清学转换。折算为0～5分，得分越高表明患者的临床指标越严重。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行分析。计量资料采用（±s）表示，组间比较行t检验；计数资料采用[n（%）]表示，组间比较行χ2检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后48、72周乙型肝炎-DNA转阴比例及HBeAg转换比例比较 试验组患者治疗后48、72周乙型肝炎-DNA转阴比例及HBeAg转换比例多于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗后48、72周乙型肝炎-DNA转阴比例及HBeAg转换比例比较[n（%）]

2.2 两组患者症状评分、疗效评分、临床指标评分比较 试验组患者治疗后症状评分、疗效评分、临床指标评分优于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者症状评分、疗效评分、临床指标评分比较（分，±s）

表2 两组患者症状评分、疗效评分、临床指标评分比较（分，±s）

3 讨论

HBV是一种严重影响身体健康的慢性传染病，特别是对于人口基数庞大的中国来说，HBV已经成为一个需要面对的主要临床问题，给患者的家庭带来了沉重的经济负担。过去，在相当长的一段时间内，HBV感染及其相关疾病夺走了许多患者的生命。到2020年，我国每年约有12.53万人死于由于慢性乙型肝炎病毒感染引起的肝衰竭和肝硬化。随着慢性乙型肝炎疫苗的推广和慢性乙型肝炎临床治疗药物的上市，慢性乙型肝炎患者的数量不断减少，使得患者寿命显著延长。然而，对HBV的临床治疗具有顽固性的特点，其治疗必须长期考虑。HBV是指患者核酸检测呈阳性超过5个月，或感染时间未知的乙型肝炎。慢性乙型肝炎病毒可以通过母婴、血液、受损的粘膜、性接触传播[5]。HBV患者的主要临床表现是患者感到疲劳、害怕油腻食物，患者时常有恶心、腹胀、肝区疼痛和肿胀，以及肝区质地坚硬且轻微压痛等，重症患者慢性肝病的面部特征为蜘蛛痣、大脾脏和肝功能异常等，如治疗不当加上长期饮酒和吃发霉食物等，可发展为乙型肝炎肝硬化，继而引发肝衰竭和肝癌[6]。临床治疗HBV应以最大限度地抑制HBV病毒为主，减轻患者肝细胞坏死情况，减少患者肝脏失代偿、肝硬化、原发性肝癌等的发生，从而改善患者的生活质量。

关于HBV患者的治疗，包括合理的休息心理辅导、抗病毒和增强肝功能、调节免疫等综合治疗方案，其中治疗的关键就是进行抗HBV病毒治疗，只要达到条件就应该给予患者抗病毒治疗。近年来，针对其相关抗病毒药物研发进展较快，极大地提高了HBV的治疗效果。HBV患者需要长期口服药物来抑制病毒复制。目前临床上常用的抗病毒药物有很多，作用机制是抑制乙型肝炎病毒复制，促进病毒载量降低来降低肝硬化和肝癌的发生率[6]。目前临床常用的抗病毒药物有干扰素和核苷类药物。干扰素是一种高种特异性糖蛋白，能通过提高人体内自然杀伤细胞的活性催化巨噬细胞分离细胞因子，在杀死病毒的同时提高机体免疫力，具有抗HBV病毒及抑制细胞增殖及增强自然免疫杀伤细胞活性、刺激巨噬细胞产生细胞因子，增强人体细胞免疫功能、杀灭HBV病毒并诱导免疫细胞产生抗病毒蛋白等作用[7]。干扰素能刺激细胞分泌抗病毒蛋白来抑制HBV病毒的复制。然而，干扰素疗程短及效果好，需要经常注射，并且干扰素价格高和不良反应多，导致HBV患者的治疗依从性低，因此其临床应用受到限制。随着医学技术的发展，拉米夫定等核苷（酸）类药物逐渐被应用于HBV患者的临床治疗中，其中恩替卡韦和替诺福韦酯是治疗HBV的主要药物。乙型肝炎病毒感染与肝硬化和肝癌密切相关[8]。乙型肝炎的DNA水平在病毒性肝炎的慢性进展中起重要作用，抗病毒治疗是治疗HBV和预防慢性疾病进展的重要环节[9]。

随着药物治疗人群的增加和治疗周期的延长，耐药发生率和治疗失败率不断上升并成为HBV治疗中的世界性难题。国内外学者经研究发现，对于耐药的乙型肝炎患者，只有联合用药才不会引起耐药突变，通过明显降低病毒和血清生化反应能力会来促进患者的康复[10]。首次治疗HBV推荐替诺福韦酯、恩替卡韦等耐药率低和抗病毒作用强的药物。多数HBV患者在第一次治疗中选择了高耐药和抗病毒效果差的药物，如替比夫定和阿德福韦，导致HBV患者的耐药率持续上升。单磷酸替诺福韦是一种在细胞中磷酸化形成二磷酸替诺福韦的单磷酸腺苷类似物。单磷酸替诺福韦具有很强的药理活性，单磷酸替诺福韦通过竞争性抑制乙型肝炎病毒的复制来降低乙型肝炎病毒载量，具有很强的抗病毒作用及很高的耐药屏障。恩替卡韦是近年上市的核苷类药物，可有效抑制患者乙型肝炎病毒 HBV-DNA多聚酶启动、DNA依赖性逆转录功能，其与拉米夫定对比，对乙型肝炎病毒 HBVDNA的抑制率更优，且安全性相当。该药有着耐药率低的特点，对达到预期疗效者，继续治疗可保持较高的乙型肝炎病毒 HBV-DNA抑制效果。该药磷酸化后能产生三磷酸的乙型肝炎聚合酶抑制剂，三磷酸通过竞争整合到乙型肝炎病毒的DNA链中的恩替卡韦在乙型肝炎病毒和乙型肝炎聚合酶天然底物的发育过程中防止乙型肝炎逆转录，通过降低病毒载量来抑制乙型肝炎病毒复制起到很强的作用，促进肝功能的恢复[11]。替诺福韦酯可提高HBV耐药患者的临床疗效及通过降低乙型肝炎病毒载量来提高病毒感染率、生化应答率和HBeAg阴转率，促进肝功能恢复。替诺福韦酯通过预防乙型肝炎病毒复制时间较长并无交叉耐药来作为治疗HBV耐药的一种抢救方法。单磷酸替诺福韦是在二磷酸替诺福韦磷酸磷酸化与天然脱氧核糖竞争后产生的一种病毒聚合酶的活性抑制剂，通过DNA链的插入和终止使DNA延伸来达到抑制乙型肝炎复制的目的。另外，单磷酸替诺福韦治疗HBV能在短时间内独立发挥抗病毒作用并不需要病毒诱导和激酶辅助，且具有高抗性屏障和低抗性。

本研究表明：试验组患者治疗后48、72周乙型肝炎-DNA转阴比例及HBeAg转换比例多于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组患者治疗后症状评分、疗效评分、临床指标评分优于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。

综上所述，对乙型肝炎感染患者来说，采取替诺福韦酯进行辅助治疗的临床效果较好，可有效提高HBeAg转换率和乙型肝炎-DNA转阴率。