狼疮足细胞病1例并文献复习

范佳，雷静，孙广萍，何平，刘大军

患者，男，38岁，因“发现蛋白尿1周”于2019年7月2日入院。患者1周前拟行胆囊切除术，术前常规检查发现尿蛋白(+++)，低蛋白血症，肾功能正常，追问近2周无明显诱因出现双眼睑水肿，尿色偏暗，后逐渐有泡沫尿，夜尿增多，尿量较前稍增多。患者近半年严重脱发，母亲患有干燥综合征。查体：T 36.5℃,P 80次/min,R 18次/min,BP 130/80 mmHg。颜面水肿，心肺腹查体无明显异常。实验室检查：WBC 2.84×109/L，Hb 130 g/L，PLT 118×109/L；Alb 21.9 g/L，TG 1.66 mmol/L，TC 5.53 mmol/L，SCr 61.6 μmol/L，UA 550 μmol/L；尿蛋白(++++)，24 h尿蛋白定量13.30 g/d；抗dsDNA抗体(-)，抗Sm抗体(+)>8.0 IU/ml，抗SSA抗体(+)>8.0 IU/ml，抗核抗体(ANA)(+)≥1∶640，补体C3 0.423 g/L,C4 0.077 g/L。行肾脏穿刺活检，免疫荧光检查：IgG(-)，IgM(-)，IgA(-)，C3(-)，C1q(-)。光镜检查：15个肾小球中可见2个肾小球球性硬化，1个肾小球节段性硬化，节段性硬化的肾小球位于尿极处，伴周边足细胞肥大，其余肾小球基本正常；肾小管上皮细胞空泡变性，小灶状萎缩(萎缩面积约5%)，肾间质小灶状炎性细胞浸润，无明显纤维化，小动脉管壁轻度增厚，管腔轻度狭窄，符合局灶节段性肾小球硬化(FSGS)顶端型。电镜检查：肾小球基底膜无明显增厚，上皮细胞肿胀，空泡变性，足突弥漫性融合；系膜细胞和基质轻度增生，未见确切电子致密物沉积；上皮下、内皮下未见电子致密物；个别毛细血管管腔内可见红细胞聚集(见图1)。最终诊断：(1)狼疮足细胞病；(2)系统性红斑狼疮。于2019年7月13日给予强的松(泼尼松)60 mg，每天1次口服，联合环磷酰胺0.6 g 静脉滴注治疗，患者症状好转后出院。2019年8月1日复查尿蛋白(+)，Alb 33.4 g/L，TG 2.33 mmol/L,TC 6.69 mmol/L，SCr 64.5 μmol/L，UA 359 μmol/L，24 h尿蛋白定量2.18 g/d，后每15 d予患者静脉滴注环磷酰胺0.6 g，强的松遵医嘱规律减量。因新冠疫情患者近3个月未及时到医院累计环磷酰胺，2020年3月16日实验室检查示24 h尿蛋白9.98 g/d，Alb 20.8 g/L，此时强的松减量至22 mg，每天1次，环磷酰胺累计5.6 g。遂将强的松增量到40 mg，每天1次，并继续规律累计环磷酰胺到8.4 g后，患者病情得到明显控制，尿蛋白明显减少。2020年7月1日复查患者病情稳定，24 h尿蛋白定量<1 g/d，将强的松规律减量至20 mg，每天1次，应用环磷酰胺1.0 g，累积量为9.4 g。现患者每月按时返院复查，严格遵医嘱激素减量。

注：A.光镜下示硬化的肾小球(HE染色，×400)；B.光镜下示肾小球内无明显嗜复红蛋白沉积(Masson染色，×400)；C.电镜下示上皮下、内皮下未见电子致密物(×1 500)；D.电镜下示足突弥漫性融合(×1 200)

讨 论系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种以多种自身抗体、多器官损害为特征的自身免疫病，约50%以上的SLE患者出现肾脏损害的临床表现，几乎100%出现肾脏病理异常。SLE的病因尚不清楚，但目前认为其病因主要涉及遗传因素和环境因素[1]。狼疮足细胞病(lupus podocytopathy, LP)是SLE患者临床表现为肾病综合征，肾活检病理表现为系膜增生(MsP)、肾小球轻微病变(MCD)或FSGS，超微结构为足细胞足突广泛融合，毛细血管袢内皮下及上皮侧无免疫沉积物的肾损害。

LP的发病机制尚不清楚，在LP中，肾小球毛细血管壁上缺乏免疫沉淀物和存在严重的足细胞足突弥漫性融合(FPE)，与MCD或原发性FSGS的发病机制类似，可能是由细胞因子、淋巴因子或T细胞功能障碍介导的足细胞损伤，不同于典型的免疫复合物介导的损伤[2]。足细胞也作为抗原提呈细胞，参与免疫介导的肾小球疾病[3]。

LP的诊断尚无正式指南，但其最常用的诊断标准如下[4-8]：(1)临床表现，满足SLE诊断，表现为肾病综合征，常伴急性肾损伤；起病前无非甾体抗炎药(NSAID)等药物使用史。(2)光镜：肾小球病变轻微或系膜增生，或局灶节段性肾小球硬化，无内皮下或上皮侧免疫沉积物。节段硬化者需与增生型狼疮性肾炎(LN)遗留的疤痕鉴别。(3)免疫荧光：血管袢无免疫复合物，伴或不伴系膜区免疫球蛋白和补体沉积。(4)电镜：足细胞足突融合≥70%，可伴系膜区电子致密物沉积而无内皮下或上皮侧电子致密物沉积。本例患者早期以肾病综合征起病，并出现白细胞及血小板减少、脱发等肾外表现，ANA、抗Sm抗体阳性，补体C3、C4降低等血清学改变，且在肾病发作前无肾毒性药物使用史；肾活检后组织学形态为FSGS，肾小球没有免疫球蛋白和补体沉积，电镜下可见足突弥漫性融合>50%，上皮下、内皮下未见电子致密物。结合本例患者的临床和病理表现，满足LP的诊断。

绝大多数LP患者对激素治疗敏感，预后良好，但复发率高。Wu等[9]报道的LP患者首先接受类固醇和环磷酰胺治疗，然后服用环孢素和其他药物，肾功能完全恢复，临床表现改善，出院后定期随访，病情稳定。本例患者使用激素联合环磷酰胺治疗，临床症状逐步缓解，蛋白尿显著降低，肾功能稳定，效果良好。

LP治疗后的复发率可高达30.80%～42.86%，研究发现，单用激素维持治疗的患者复发率可高达90%，与其他免疫抑制剂联合使用可显著降低复发率[10-12]。本例患者在激素联合环磷酰胺治疗缓解后，因未及时累计环磷酰胺出现复发，及时调整激素剂量并且累计环磷酰胺后，病情得到缓解，提示激素联合免疫抑制剂对于LP的复发治疗有效。此外，由于钙调神经磷酸酶抑制剂(CNIs)对足细胞损伤有稳定作用，对频繁复发的患者也可使用CNIs[13]。研究报道，频繁复发的LP会发生病理转型，但LP患者总体远期肾脏预后良好[8]。

总之，LP患者激素治疗敏感，但其复发率较高，激素与免疫抑制剂联合使用可降低其复发率。本例患者采用激素联合环磷酰胺治疗，效果良好，复发后调整激素用量及继续规律累计环磷酰胺治疗效果明显，但其临床疗效及有效治疗方案仍需大样本进一步验证。