脓毒症急性肺损伤发病机制研究进展

刘雨默，潘郭海容综述 梁群审校

脓毒症是机体因细菌、病毒等致病微生物感染后的全身炎性反应综合征，发病率和病死率近年来均高居不下，而肺部是脓毒症最常见的感染和受累部位，故急性肺损伤也是脓毒症常见并发症之一。由于肺炎和组织损伤导致脓毒症急性肺损伤患者肺部气体交换功能减弱，表现为肺部血管内皮损伤、肺泡表面张力降低、炎性因子释放、肺间质纤维化等病理表现，目前临床暂未阐明该病的详细发病机制，也暂无特效治疗手段。因此，探讨脓毒症急性肺损伤的病理生理机制及可能的治疗干预措施对于救治患者和改善预后具有重要意义。现就脓毒症急性肺损伤近年来发病机制的研究进展予以综述。

1 脓毒症急性肺损伤的定义及流行病学

脓毒症是一类因严重感染引起的全身炎性反应综合征，除感染源病灶外，全身多器官组织出现血管扩张、毛细血管通透性增加、炎性因子聚集等均可导致组织器官缺血缺氧，最后发展为多器官功能障碍综合征，严重者危及生命[1]。2017年我国一项基于人群脓毒症的流行病学调查研究显示[2]，脓毒症的发病率为461/10万，病死率为79/10万；另一项调查资料显示[3]，脓毒症病死率达12.6%。急性肺损伤是多种因素引起的急性进行性缺氧性呼吸衰竭，一般由非心源性的肺内外致病因素引起，当体内发生严重炎性反应后可损及肺泡毛细血管和上皮细胞，肺泡内液体渗出并伴有肺间质充血水肿，最终形成肺容积降低和肺顺应性下降，患者表现为急性呼吸窘迫、低氧血症及肺水肿等临床症状，对生命健康构成巨大的威胁[4-5]。除肺部感染外，胃内容物吸入、肺挫伤、氧中毒等多种病因也可导致急性肺损伤。急性肺损伤是脓毒症最常见的并发症之一，25%～50%患者可并发脓毒症急性肺损伤[6-7]，且因脓毒症引发的急性肺损伤病死率明显高于非脓毒症因素引起的急性肺损伤病死率，二者的60 d病死率分别达38.2%和22.6%[8]。但脓毒症急性肺损伤的病死率同时也受患者年龄、疾病严重程度和身体状况等多因素影响[9]。由于该病具有较高的发病率和病死率，故成为了近年来研究的医学热点之一。

2 脓毒症急性肺损伤的发病机制

正常生理条件下，肺泡上皮细胞和肺泡血管内皮可形成一层肺泡壁毛细血管屏障从而保护肺组织，肺泡上皮细胞包含Ⅰ型和Ⅱ型两类细胞，其中Ⅰ型肺泡上皮细胞除发挥肺保护屏障功能外，近年来被认为具有维持肺泡内液体平衡和吸收肺水肿液的作用[10]。Wang等[11]研究报道，Ⅰ型肺泡上皮细胞在肺泡发育过程中具有可塑性，对肺屏障功能具有保护作用。Ⅱ型肺泡上皮细胞具有多重生理功能，包含合成分泌肺泡表面活性物质及参与肺泡损伤修复等作用[12]。Zhang等[13]研究报道，肺泡Ⅱ型上皮细胞作为干细胞的一种，可以增殖分化为肺泡Ⅰ型上皮细胞，并参与合成和分泌调节肺泡表面张力的表面活性剂，在增强肺泡液清除和减少肺部炎性反应方面发挥着积极作用。由于肺泡上皮细胞对于肺组织的屏障保护作用，急性肺损伤的发病可表现为肺泡上皮细胞的凋亡及肺泡壁毛细血管屏障受损[14]。

2.1 炎性细胞机制 脓毒症患者伴有严重感染，而组织器官感染所造成的大量炎性反应正是肺泡上皮细胞受损及肺血管受损的主要原因之一。参与炎性反应的细胞包含中性粒细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、肺泡上皮细胞等。其中中性粒细胞约占成年人血液中白细胞总数的70%，在机体炎性反应状态下存活时间长于正常生理状态，当机体发生炎性损伤后，中性粒细胞可迁移聚集到炎性反应感染病灶，并发挥吞噬作用释放活性氧或通过中性粒细胞胞外捕获释放网状染色体，从而发挥捕获吞噬微生物的作用[15-16]。Rebetz 等[17]研究报道，活化的中性粒细胞是促进急性肺损伤病情发展和加重的原因之一，其在内毒素的影响作用下激活NF-κB并导致Akt磷酸化，从而促进IL-1β及TNF-α等促炎细胞因子表达，损伤了上皮细胞和内皮细胞的完整性，促进了间质性肺水肿的发展。

2.1.1 单核细胞/巨噬细胞：单核细胞一般分布于骨髓和血液中，当机体发生炎性损伤后可迁移至炎性反应感染部位并分化为组织驻留型巨噬细胞，其表面含有多种受体，在不同微生物的激活下可产生不同的极化状态[18]，其中极化为促炎表型的为经典巨噬细胞(M1)，极化为抗炎表型的为替代巨噬细胞(M2)，M1可在肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及干扰素-γ(IFN-γ)等细胞因子的诱导下促进释放白介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8等促炎细胞因子加重机体炎性反应；而M2可抑制促炎因子的释放并促进分泌IL-10、转化生长因子-β(TGF-β)等抗炎细胞因子，并有效清除凋亡细胞。在脓毒症急性肺损伤患者中，单核细胞和巨噬细胞的活动参与了疾病的发病过程。李成洁等[19]在一项动物实验研究表明，脓毒症诱导的急性肺损伤小鼠模型中性粒细胞细胞外信号调节激酶、p38 MAPK和c-Jun氨基末端激酶的磷酸化水平升高，中性粒细胞的活化可促进FPR1下游信号转导和炎性级联反应。

2.1.2 炎性细胞因子：在脓毒症急性肺损伤的发病过程中，在多种炎性细胞的影响下，机体可释放多种促炎细胞因子引起炎性反应，同时也分泌部分抗炎细胞因子对抗炎性反应，二者之间维持的动态平衡是机体内环境稳定的关键，而促炎因子和抗炎因子的失衡所致的炎性免疫失衡反应则是导致脓毒症并发急性肺损伤的原因之一，同时可引发机体发生免疫紊乱。促炎细胞因子包含TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、血小板激活因子(PAF)及磷脂酶A2(PLA2)等，其中TNF-α由活化的单核巨噬细胞产生，也是多种细胞因子调节网络的启动因子，参与炎性级联活化反应。多种促炎细胞因子激活中性粒细胞后，黏附至毛细血管表面并迁移至肺间质及肺泡中，中性粒细胞在促炎细胞因子的激活下释放更多的炎性因子，此类炎性因子兼信使功能，对于全身炎性反应起到通知、启动、放大和持续作用[20]。汪海慧等[21]研究表明，采用盲肠结扎穿孔术(CLP)制备脓毒症急性肺损伤大鼠模型后，模型组大鼠血清TNF-α含量和IL-10含量显著高于假手术组，而采用抗炎合剂干预后，大鼠炎性反应水平降低，说明脓毒症急性肺损伤与炎性因子的释放有关。王念等[22]的一项对肺特异性IL-6敲除小鼠的实验研究中发现，IL-6/gp130/STAT3信号通路的激活与急性肺损伤的发病有关。刘凯等[23]研究报道，脓毒症患者肺泡巨噬细胞中miR-155-5P基因的高度表达促进了IL-6 mRNA的表达，从而促使大量中性粒细胞趋化迁移导致肺损伤，而采用抗IL-6单克隆抗体限制下游信号，从而阻断细胞表面IL-6受体进而抑制炎性因子的释放，对于脓毒症急性肺损伤治疗效果有效[24]，因此可推测IL-6参与急性肺损伤的发病缓解，并为脓毒症急性肺损伤的临床治疗提供了针对IL-6的靶向治疗可能性。但也有研究表明[25]，IL-6可能同时激活促炎和抗炎2种途径，IL-6基因缺陷小鼠对于ARDS的打击表现为更严重的支气管肺泡细胞炎性反应，同时表现为肺动脉高压，因此也反映机体炎性反应同时受自身抗炎系统的影响。Jiang等[26]研究报道，脓毒症感染后没有被第一线的免疫功能所控制而发生炎性级联反应，致使急性肺损伤发展的特点，与炎性反应过程中炎性细胞因子和趋化因子的上调有关。

PAF是一类脂质类免疫介质，可引起血小板聚集反应，但不依赖于花生四烯酸代谢产物和二磷酸腺苷的释放，中性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞和单核细胞均可在特异性抗原、内毒素等刺激下释放合成PAF[27]。王嘉兴等[28]研究报道，在急性肺损伤患儿血清中PAF明显升高，而PAF具有使血小板、炎性细胞聚集的作用，导致心血管系统功能表现血压快速下降、心肌收缩力和输出量下降，出现循环衰竭的征兆；同时PAF可引起支气管收缩、气道高反应性等症状，发生肺水肿及肺动脉高压等病理生理改变，进而加重肺损伤。

2.2 凝血系统机制 脓毒症患者一般表现为外源性凝血途径异常，内毒素、外毒素及各类细胞因子可促进单核细胞和内皮细胞大量释放组织因子(TF)从而激活外源性凝血途径并分泌凝血酶，TNF-α等炎性反应细胞因子又可促进纤溶酶原激活物抑制物，在共同作用下凝血水平升高，纤溶抑制[29]。Graf等[30]研究报道，感染和炎性反应通常伴有的凝血异常是由于组织因子介导的凝血酶生成，随着纤维蛋白溶解和促进纤维增殖，全身炎性反应导致凝血激活，而凝血系统的激活又可在直接或间接作用下影响炎性反应。凝血导致的纤维蛋白溶解沉积可刺激纤维细胞聚集，随着聚集和胶原沉积又可导致肺间质纤维化，进一步加重肺损伤。炎性反应与凝血功能相互作用的另一方面是由于凝血酶可诱导E-选择素、P-选择素及PAF的表达促进中性粒细胞聚集黏附及血小板的活化，从而加重炎性反应。楼剑[31]采用靶向抗凝蛋白治疗急性肺损伤大鼠模型的实验中，抗凝治疗可抑制大鼠早晚期炎性反应介质释放，且BALF细胞总数、中性粒细胞百分比及绝对值降低，因此推测靶向抗凝蛋白可能通过抑制鼠肺微血管内皮细胞的炎性反应从而对LPS诱导的急性肺损伤产生保护作用。

2.4 肺表面活性物质 肺表面活性物质是一类存在于Ⅱ型肺泡上皮细胞中的脂蛋白复合物，Czyzewski等[35]研究报道，急性肺损伤患者肺泡灌洗液中肺表面活性物质的减少与患者疾病严重程度有关，而肺表面活性物质含量的下降与以下原因有关：首先急性肺损伤患者存在不同程度的Ⅱ型肺泡上皮细胞受损并大量分泌TNF-α及各类白介素，从而抑制了肺表面活性物质的合成；其次急性肺损伤患者蛋白酶活性增强导致作为脂蛋白复合物的肺表面活性物质降解增加；同时由于肺泡毛细血管损伤、毛细血管的通透性增加，也可导致肺表面活性物质渗透进入血浆，故表现为肺泡灌洗液中低水平的表达[36]。肺表面活性蛋白具有调节局部免疫和炎性反应的作用。研究表明[37]，肺表面活性蛋白A(SP-A)和肺表面活性蛋白D(SP-D)可减弱脂多糖诱导的IEC中细胞凋亡及Caspase-3和BAX/Bcl-2的增加，证实了SP-A和SP-D具有对细胞凋亡的保护作用。

2.5 遗传机制 目前对于基因遗传与脓毒症急性肺损伤之间联系的研究较少，但近年研究证实了部分疾病的发病与遗传易感性具有密切联系。Bime等[38]的一项报道称选择素P配体基因在小鼠肺损伤模型中的表达与种族人群有关，提示了基因差异可能是导致机体对炎性反应调控做出反应差异的原因。

3 小结

脓毒症急性肺损伤是脓毒症相关并发症中最常见也是预后较差的一类并发症，发病时TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等多类促炎细胞因子的释放和活化及全身凝血功能的异常，均可加速该病的发展并引起全身炎性反应级联扩大效应，导致机体免疫功能失调，肺损伤程度加重，不利于患者预后。目前临床对于脓毒症急性肺损伤的发病机制研究取得了一定的进展，但关于深层次和具体的发病机制研究还不够详尽，且研究以动物实验为主，人体发病机制仍需进一步验证。因此，关于脓毒症急性肺损伤的详尽发病机制，未来仍需通过系统深入的研究，最终为临床治疗药物的选择提供理论依据。