MET14外显子跳跃突变肺鳞癌1例

刁文雅，刘 青，隋玉明，李利亚*

（1.北京中医药大学 研究生院，北京 100029；2.中日友好医院 中西医结合肿瘤内科，北京 100029；3.中日友好医院 病理科，北京 100029）

患者男性，85 岁。因“痰中带血26d，发现右肺占位20d”于2021年6月29日就诊于我院中西医结合肿瘤内科。患者2021年6月3日出现咳嗽咳痰，痰中带血，为紫暗色血块，量少。胸部CT示：右肺上叶尖段结节。PET/CT示：右肺上叶空洞性改变，代谢增高，考虑肺癌，伴右肺门淋巴结转移。2021年6月30日于我院行CT引导下肺穿刺活检，病理回报：（肺）低分化癌，结合形态学及免疫组化倾向低分化鳞癌（图1，见封三）。免疫组化：CK5/6（+）（图2，见封三），CK7（+），Ki67（MIB-1）（约15%），P40（+），TTP-1（-），NapsinA（-）。肺穿刺石蜡包埋组织送检二代测序，2021年7月10日二代测序结果：TMB：8.3Muts/Mb，PD-L1（22C3）；TPS 阴性，微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）；HLA-I 类分子基因分型（杂合）；MET exon14 skipping c.2888-19＿2888-10del（MET14 外显子跳跃突变）。血常规、肝肾功、心梗、凝血指标无异常。既往高血压、脑梗死等病史。否认吸烟史。诊断：右肺上叶低分化鳞癌，cT1N1M0 IIA 期，MET14 外显子跳跃突变，右肺门淋巴结转移。

图1 肿瘤细胞呈片状、巢状排列，细胞异型性明显，可见核仁，核分裂易见（HE×200）。

图2 鳞癌标志物免疫组化染色CK5/6呈弥漫表达（IHC×200）。

入院后请胸外科、放射肿瘤科会诊，考虑患者高龄、基础疾病较多、右肺肿块内可见空腔等因素，无法耐受手术治疗、放疗及标准含铂药物化疗。依据中国临床肿瘤学会（chinese society of clinical oncology，CSCO）关于非小细胞肺癌（non-small cell lung cell，NSCLC）诊疗指南（2020）建议对不吸烟、经小标本活检诊断为肺鳞癌或混合腺癌成分的患者进行驱动基因检测，结果回报示MET14外显子跳跃突变，故初始治疗建议为靶向治疗。经患者及家属知情同意，于2021年7月22日起口服赛沃替尼600mg Qd，同时辅以中药汤剂益气扶正治疗，目前未出现水肿、恶心、呕吐、肝功能异常等不良反应，服药2周左右偶有咳嗽咳痰，痰中带血消失。2021年9月3日复查胸部CT：右肺上叶高密度结节，长径约20mm，较2021年6月30日CT 结果变化不明显。2021年11月13日复查胸部CT：右肺上叶分叶状软组织肿块，长径约20mm。评效：SD。

讨论

间质-上皮细胞转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）基因编码的蛋白为c-MET，属于酪氨酸激酶家族成员，是NSCLC的重要驱动基因之一。MET通路异常激活主要包括MET14 外显子跳跃突变、MET 扩增和MET 蛋白过表达3 种类型。MET14 外显子突变可作为一项独立肺癌驱动基因，与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、C-ros 原癌基因1-受体酪氨酸激酶（C-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase，ROS1）等常见驱动基因同时存在的概率较低[1]，更易发生于女性，高龄人群中，在NSCLC 中占3%左右[2]。据文献报道[3]，其在肺腺癌中发生率大约为3%，在肺鳞癌中发生率略高于2%，在肺肉瘤样癌最为常见，发生率可高达31.8%。中国人群的MET14 外显子跳跃突变率相对较低，约为2%[4]。DNA 二代测序（next-generation sequencing，NGS）相对于传统基因检测方法，可以同时检测多个基因所有变异类型，对于基因突变尤其是少见突变检出率较高[5]。近年来也陆续有肺鳞癌患者基因突变病例报道，这些突变的检出与检测技术的进步密不可分。

本例为肺鳞癌患者，但因高龄、基础疾病较多，标准含铂方案耐受度差，无吸烟史，送检石蜡包埋组织行二代测序结果提示MET14 外显子突变。2021年美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）指南推荐克唑替尼用于MET 突变患者，克唑替尼治疗MET14 外显子跳跃突变的晚期NSCLC 患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）为32%[6]。而克唑替尼为多靶点药物，主要针对ALK、ROS1、c-MET，且不能透过血脑屏障，目前新型高选择性药物逐渐出现。赛沃替尼是新型高选择性MET 小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），已获批治疗携带MET14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性的非小细胞癌患者，也在2021年CSCO关于NSCLC指南中得到推荐。NCT02897479研究显示，赛沃替尼治疗MET14 外显子跳跃突变肺肉瘤样癌或其他类型非小细胞肺癌患者时，产生疾病缓解患者的中位治疗持续时间为34周以上，ORR为49.2%，除此之外，它还可以透过血脑屏障，对于脑转移患者也有较好的疗效[7]。赛沃替尼的主要不良反应为外周性水肿、恶心、肝功能异常等，未报道间质性肺病的发生，安全性相对较高。患者目前口服赛沃替尼4月余病情平稳，未见明显不良反应，但因治疗时间相对较短，未能评估长期预后。

肺鳞癌患者驱动基因突变率极低，目前从靶向治疗获益很少。但靶向治疗相对传统化疗而言有效率较高，副作用较少，因此对于肺鳞癌的靶向治疗仍在不停的探索中。临床上，部分肺鳞癌患者无法耐受放、化疗，无法行手术治疗，可对这部分肺鳞癌患者，尤其是不吸烟、经小标本活检诊断为肺鳞癌的患者行二代测序，以期找到肺癌驱动基因突变，带来生存获益和生活质量的提高。