中介素在脓毒症合并肝损伤患者中的变化及其对预后的影响

梁杰佳，段 军，紫 净，侯佳彤，吴依娜，翟姗姗，杨建萍

（1.中日友好医院 外科重症医学科，北京 100029；2.中日友好医院 急诊科，北京 100029）

脓毒症是由严重感染引起的全身性炎症反应综合征，具有较高的死亡率[1]。是严重外伤和手术的常见并发症，可导致器官功能障碍或循环系统疾病，死亡率高达20%～50%[2]。肝脏是重要的淋巴器官，是败血症易累及的器官之一[3]。作为败血症的常见并发症之一，急性肝损伤是多器官功能障碍综合征发展的主要标志之一。由于败血症诱导的急性肝损伤的发病机理复杂，目前尚无有效的治疗方法。因此，早期识别脓毒症相关的器官损伤，对于脓毒症患者的治疗和预后具有积极作用。本研究旨在研究血清中介素对脓毒症合并肝损伤患者预后的影响，探讨其可否作为评估预后的指标。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究为前瞻性研究，选取2017年1月～2020年6月在中日友好医院收治的90 例脓毒症合并肝损伤患者作为研究对象。纳入标准：符合Sepsis 3.0 标准的脓毒症诊断标准[1]，肝功能损伤标准：总胆红素（TBIL）＞34.1μmol/L 或谷丙转氨酶（ALT）＞80U/L。应用急性生理与慢性健康状况（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）评分测定。排除标准：（1）年龄＜18 岁；（2）既往合并急慢性肝脏疾病；（3）中毒或药物性肝损伤；（4）合并胆道疾病或梗阻性黄疸；（5）甲型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒等引起的病毒性肝炎；（6）接受手术、放疗、化疗和免疫治疗的肝癌患者；（7）有已知遗传或代谢性肝病、胆汁淤积性肝病、自身免疫性肝炎等。

另选择40 例单纯脓毒症患者和健康体检者40 例作为对照。单纯脓毒症患者均符合Sepsis 3.0 标准的脓毒症诊断标准。健康体检者为我院体检科收入的健康体检人群。2 组研究对象均排除合并肝肾功能损伤、病毒性肝炎和肝脏疾病的患者。本研究经我院伦理委员会批准（2016-35），研究对象或其监护人已签署知情同意书。

1.2 研究方法

所有研究对象入院24h 内晨起空腹采集肘静脉 血5ml，室温下静置30min，3000r/min 离 心15min 后抽取血清，置于收集管中，-80℃冰箱中保存。采用酶联免疫吸附试验测定血清中介素水平（试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供）。

根据肝功能分级将全部肝损伤患者分为轻度肝损伤组（ALT 较正常范围升高1～3 倍或TBIL 升高1～2 倍）36 例，中度肝损伤组（ALT 升高3～5 倍或TBIL 升高2～3 倍）29 例、重度肝损伤组（ALT 升高＞5 倍或TBIL 升高＞3 倍）25 例。比较各组的中介素水平。

根据入院后28d内的生存状态将90例患者分为生存组和死亡组。比较生存组和死亡组脓毒症合并肝损伤患者的临床基本特征，采用多因素回归分析脓毒症合并肝损伤患者预后的影响因素。

1.3 统计学方法

应用SPSS17.0 软件进行统计学处理，计量资料终值均以均数±标准差（s）表示，符合正态分布的组间比较采用t检验，多组间均值的比较采用方差分析，组间多重比较采用Bonferroni检验。采用多因素Logistic 回归分析脓毒症合并肝损伤患者预后的影响因素。

2 结果

2.1 临床资料的比较

表1示，3组研究对象包含脓毒症合并肝损伤组患者90 例，单纯脓毒症组患者40 例和对照组40 例，其性别、年龄、BMI 差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。脓毒症组和脓毒症合并肝损伤组的中介素水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；合并肝损伤组的中介素水平显著高于脓毒症组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 各组研究对象的临床资料比较

2.2 不同程度肝损伤的脓毒症患者的中介素水平

轻度、中度和重度肝损伤脓毒症组患者的血清中介素（ng/ml）分别为5.56±2.03、8.15±2.67 和10.33±3.76，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。脓毒症患者的血清中介素水平随肝损伤严重程度呈增加趋势。

2.3 脓毒症合并肝损伤患者预后的相关因素

表2 示，生存组和死亡组脓毒症合并肝损伤患者的肝损伤程度、意识障碍、BMI、中介素水平和APACHEⅡ评分的差异均有统计学意义（P＜0.05）。死亡组患者的重度肝损伤程度和意识障碍的发生率显著高于生存组，中介素水平和APACHE Ⅱ评分显著高于生存组、BMI 显著低于生存组。

表2 脓毒症合并肝损伤患者预后的相关因素比较（±s）

表2 脓毒症合并肝损伤患者预后的相关因素比较（±s）

项目性别男女肝损伤程度轻度中度重度机械通气是否意识障碍是否年龄（岁）BMI（kg/m2）中介素（ng/ml）APACHEⅡ评分生存组（n=67）37 30 31 21 15 46 21 24 43 62.7±8.9 20.34±2.67 6.73±2.15 15.57±4.33死亡组（n=23）13 10 5 8 10 13 10 16 7 63.5±9.6 18.90±2.21 8.52±3.09 24.62±7.35 t/χ2 1.168 12.36 1.117 7.896 0.365 2.325 3.061 7.132 P值0.914 0.000 0.291 0.005 0.716 0.022 0.003 0.000

2.4 脓毒症合并肝损伤患者预后的影响因素

表3 示，以是否死亡为因变量（赋值：否=0，是=1），以BMI、中介素水平、肝损伤程度、意识障碍等各研究因素为自变量，通过多因素回归分析发现，重度肝损伤、意识障碍、高中介素水平、高APACHEⅡ评分均是脓毒症合并肝损伤患者死亡的危险因素（P＜0.01）。

表3 脓毒症合并肝损伤患者预后的多因素分析

3 讨论

3.1 肝损伤与脓毒症的关系

当机体发生感染后，病原菌或其他毒性代谢产物向全身扩散，导致机体组织和功能严重破坏，引发全身性症状，最终导致脓毒症。脓毒症的发生和进展与复杂的全身性炎症反应、免疫功能障碍、凝血功能异常等多种因素密切相关，是体内多器官、多系统病理生理发生改变导致的。由于其复杂的发病机制，脓毒症仍然是临床医生面临的巨大挑战。除抗生素治疗外，应积极治疗并减轻器官损伤从而防止患者病情恶化。2016年脓毒症指南同时强调了器官功能障碍的重要性。

肝脏在代谢平衡和宿主对病原体的防御反应中具有举足轻重的作用，是机体应对脓毒症的关键器官。肝功能不全被认为是脓毒症患者预后不良的早期指标。炎症的过度激活已被证实是脓毒症的主要病理生理过程，而脓毒症患者由于促炎性细胞因子和其他炎性介质的过量生成而经常遭受炎症的攻击。此外，失调的促炎细胞因子和氧化应激引起的肝损害对脓毒症患者的预后产生不利影响[4]。

3.2 中介素与脓毒症肝损伤严重程度的关系

氧化应激是脓毒症中多器官功能障碍的病因之一，活化的中性粒细胞也被募集到肝脏并产生氧自由基，可能进一步加剧急性肝损伤[5]。中介素作为降钙素基因相关肽超家族的成员之一，能非选择性与降钙素受体样受体系统结合，发挥生物学效应，具有抗氧化应激、抑制细胞凋亡等多种机制，已报道在心血管、呼吸功能等方面发挥重要的作用[6，7]。此外，中介素可减少细胞炎症因子TNF-α 和IL-6 的分泌，下调M1 型巨噬细胞分子的表达，从而调控巨噬细胞极化进程。并通过上调p-AMPK 表达，激活AMPK 信号通路，参与炎症性疾病[8]。本研究结果显示，合并肝损伤组的中介素水平显著高于未合并肝损伤组的患者，提示中介素可能参与介导肝功能损伤的进程。且随着肝损伤严重程度的加重，中介素水平显著升高。提示脓毒症患者血清中介素水平随肝损伤程度的加重而升高，在合并急性肝损伤时期，机体中介素水平和肝损伤严重程度密切相关，中介素在肝脏高水平表达，作为一种内源性调节肽对肝脏的进展性损伤发挥保护作用[9]。

3.3 中介素与脓毒症肝损伤预后的关系

通过对生存组和死亡组脓毒症合并肝损伤患者的临床基本特征比较，死亡组患者的中介素水平和APACHEⅡ评分显著高于存活组。死亡组的重度肝损伤程度和意识障碍的发生率显著高于存活组，进一步提示中介素与脓毒症合并肝损伤患者的不良预后密切相关。本研究通过对脓毒症合并肝损伤患者预后的影响因素进行分析，结果显示重度肝损伤、意识障碍、中介素水平、APACHEⅡ评分是脓毒症合并肝损伤患者死亡的独立危险因素。可见脓毒症合并肝损伤患者的预后不仅取决于肝功能损伤的严重程度，而且与患者的中介素水平密切相关。重度肝损伤患者常伴有高中介素水平，目前对于中介素与患者预后关系密切的原因尚不明确，推测其机制可能在于，器官的缺血再灌注损伤与氧化应激密切相关，中介素通过调节组织的缺氧损伤从而对缺血再灌注肝脏氧化应激性损伤过程发挥重要作用[10]。

综上所述，本研究显示合并肝损伤的脓毒症患者存在中介素水平升高，中介素水平与脓毒症合并肝损伤患者的预后密切相关。然而由于本研究样本数量有限，仍需扩大样本量进行进一步验证，但本研究为中介素作为评估脓毒症合并肝损伤患者预后的潜在指标提供一定依据。