2018欧洲神经肌肉中心皮肌炎分类诊断标准的验证

张朴丽，孙 超，张立宁，杨红霞，魏阳阳，彭清林，王国春，卢 昕*

（1.北京大学中日友好临床医学院，北京 100029；2.中日友好医院 风湿免疫科，北京 100029）

特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy，IIM）是一组以骨骼肌炎症为特征的异质性自身免疫性疾病。1975年Bohan 和Peter（B&P）标准作为诊断分类标准被临床长期广泛应用，将IIM 分为多发性肌炎（polymyositis，PM）和皮肌炎（dermatomyositis，DM）[1]。2017年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（American College of Rheumatology/European League against Rheumatism，EULAR/ACR）[2]提出IIM 诊断新标准，并将IIM 分为PM、DM、散发的包涵体肌炎（sporadic inclusion body myositis，sIBM）、无肌病性皮肌炎（amyopathic dermatomyositis，ADM）、幼年型皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）和非JDM 的其他类型幼年型肌炎。但该标准仅纳入肌炎特异性抗体（myositis specific antibodies，MSA）中的抗Jo-1 抗体，同时未将免疫介导坏死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathies，IMNM）从PM 中单独区分出来，存在一定局限性[3]，因此临床使用率较低。

成人IIM中最常见的亚型为DM，近10余年来新型MSA被陆续发现，随之出台了2018年欧洲神经肌肉中心制定的皮肌炎（2018 ENMC-DM）标准[4]，目前尚未在中国人群DM 患者中进行验证。本研究目的是在本中心IIM 队列中对该标准进行验证，与既往B&P 标准和EULAR/ACR 标准比较，评价该标准的敏感性和特异性，并分析我中心DM队列中各血清学亚类的特征。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入2008年5月～2020年10月于中日友好医院风湿免疫科收治的成人IIM 患者。从病例记录中回顾性收集所有患者的人口学、临床特征、实验室检查、MSA 和皮肤及肌肉病理等信息。本研究获中日友好医院临床研究伦理委员会批准（2020-11-K08），所有患者均签署知情同意书。

1.2 DM的诊断和分类

将纳入的所有成人IIM 患者分别按照1975 B&P 标 准[1]、2017 EULAR/ACR 标 准[2]及2018 ENMC-DM标准[4]进行DM重新诊断分类。将符合1975 B&P 标准“确诊、拟诊”定义为诊断DM。以2017年EULAR/ACR 诊断标准中无肌肉活检时评分≥5.5 分，有肌肉活检时评分≥6.7 分定义为确诊IIM，随后对有典型皮疹和肌无力的患者确诊DM。2018 ENMC标准根据患者的皮肤和肌肉的临床表现、病理特征和血清MSA 进行DM 诊断。此外，由2位有10年以上工作经验的风湿病专科医生根据患者的病史和各项检查等对所有IIM 患者独立做出DM诊断，医生诊断一致才能诊断为DM。

1.3 统计学方法

应用SPSS26.0 软件进行统计学分析。非正态计量资料采用M（QR）表示，正态分布计量资料用±s表示。计数资料用频数n（%）表示。非正态分布计量资料多组间比较采用Kruskal-Wallis 检验；正态分布计量资料多组间比较采用方差分析。计数资料采用χ2检验或Fisher 精确检验。以医生诊断作为金标准，计算3 个标准诊断的敏感性、特异性及95%置信区间。

2 结果

2.1 DM在各诊断分类标准中的分布和特征

研究共纳入成人IIM 1370 例，其中经医生诊断的DM 为857 例。参照2018 ENMC-DM、2017 EULAR/ACR 和 1975 B&P 标准诊断的DM 分别为671 例、693 例和913 例。比较3 个诊断标准中DM 的临床特征，其中患者合并肌无力、肌痛、Gottron’s 疹、Gottron’s 征、向阳疹和V 型疹和肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平不同，差异有统计学意义（P＜0.05）；另外抗JO-1、OJ、EJ、PL-7、PL-12、HMGCR、SRP、MDA5 和TIF1γ 阳性比例不同，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 3个标准诊断的DM患者临床特征比较n（%）/M（QR）

2.2 2018 ENMC-DM 标准与既往标准的敏感性和特异性比较

以医生的诊断作为金标准，比较3 个标准诊断DM 的敏感性和特异性。表2 示，3 个标准诊断DM 的敏感性分别为73%，72%和88%（P＜0.01），特异性分别为91%，86%和69%（P＜0.01）。3个标准在有肌活检时诊断DM 的敏感性均高于无肌活检时（73%vs.61%，75%vs.68%和94%vs.78%，P＜0.01），特异性低于无肌活检时（88%vs.92%，86%vs.87%和65%vs.79%，P＜0.01），差异均存在统计学意义。

表2 3个标准诊断DM的敏感性和特异性 %（95% CI）

2.3 2018 ENMC-DM 标准中各诊断条目的诊断效能

分析2018 ENMC-DM 标准中各诊断条目的诊断效能，表3 示，该标准在有肌活检时伴或不伴有MSA 的敏感性显著高于无肌活检时伴或不伴有MSA 时（76%vs. 65%和71%vs. 50%，P＜0.01）；在有MSA 时伴和不伴肌活检的特异性显著高于无MSA 时伴或不伴肌活检时（97% vs.79%和92% vs.50%，P＜0.01），差异均存在统计学意义。而同时具备肌活检和MSA 时诊断DM 的的特异性最高（97%）。

表3 2018 ENMC-DM 标准的诊断效能%（95% CI）

2.4 2018 ENMC-DM标准中DM各亚类的特征

将2018 ENMC-DM 标准中诊断的DM 患者按照血清MSA 进行分类，比较该标准中各条目在DM亚类中的分布。其中，抗MDA5阳性者Gottron’s 征发生率最高（83.1%），抗SAE 阳性患者向阳疹的发生率最高（100%）。抗Mi-2 阳性患者的CK水平最高[1365（76～3678）]，但近端肌无力发生率在抗NXP2 阳性组最高（92.7%）。肌活检表现为束周病变及血管周围淋巴细胞浸润在抗TIF1-γ 阳性组比例最高（42.6%和66.2%），在抗MDA5阳性和抗SAE阳性组比例最低（13.5%和33.3%）。而皮肤活检表现为界面炎的患者在MSA 阴性组和抗MDA5阳性组较高（60%和42.8%）（表4）。

表4 2018 ENMC-DM 标准中各MSA血清亚组的特征

3 讨论

大量研究已证实不同MSA 血清型与DM 不同临床表型的高度相关，如抗黑色素瘤分化相关基因5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）抗体与DM 合并快速进展间质性肺病相关[5]，抗转录中介因子（transcriptional intermediary factor 1，TIF1）-γ 抗体与DM 合并恶性肿瘤有关[6]，抗核基质蛋白2（nuclear matrix protein 2，NXP2）抗体与DM 合并皮下钙化相关[7]。此外，随着对DM 免疫病理和发病机制的深入认识，显示DM 有独特的肌肉和皮肤病理特征，而不同MSA的肌肉病理特征呈现一定独特性[8]。因此，2018年，欧洲神经肌肉中心（ENMC）提出对DM 诊断分类标准进行修订，首次提出将MSA 和组织病理学特征纳入DM 的诊断，即2018 ENMC-DM 分类标准[4]。该新标准不仅有助于准确诊断DM 和对DM进行分类，对评估DM 患者的治疗和预后，以及开展有效的临床研究有重要意义。本研究中首次在中国IIM 患者中验证了2018 ENMC 关于DM 的新诊断分类标准，并与之前的1975 B&P 标准和2017 EULAR/ACR 相比较。研究显示3 个诊断标准中2018 ENMC-DM 标准对DM 诊断的特异性最 高（91%），1975 B&P 标准 的 敏感 性最 高（88%），但特异性最低（69%），而EULAR/ACR 标准诊断 DM 的敏感性和特异性均较低（72%和86%）。H.Linklater 等 人[9]曾于2012年 对1975 B&P标准后演化的6个IIM诊断标准进行比较，验证了1975 B&P 标准的敏感性和特异性分别为94.3%和29%，与本研究在我中心队列中的结果相似。国内外研究[10，11]在成人IIM 队列中验证了2017 EULAR/ACR 标准的诊断效能，其结果均表明2017 EULAR/ACR 标准在有肌活检时比无肌活检敏感性提高，但特异性下降。结果与本研究中的相似，提示既往的IIM 诊断标准对IIM 的诊断分类的敏感性尚可，但特异性不尽如人意。本研究结果显示2018 ENMC-DM 标准提高了DM 诊断的特异性。

最近的数据表明，IIM 患者血清MSA 在预测IIM的表型和分组中有重要作用[12，13]。2018 ENMC-DM 标准是第一个纳入了目前已知的所有DM 特异的MSA 的诊断标准。本研究也分别对MSA 在我中心DM 队列中的诊断价值进行了验证。我们的研究发现无论有无肌活检，当增加MSA 条目时，可进一步提高DM 诊断的特异性（有MSA无肌活检和有MSA有肌活检时诊断DM 的特异性分别为92%和97%，见表3）。MSA 阳性能为肌肉活检阴性病人提供分类依据，反之亦然，这为有典型皮疹和肌无力或CK 升高但尚不足以诊断为DM 的患者提供诊断依据。此外，2018 ENMCDM 标准表明如果肌活检和MSA 都不存在时，皮肤活检发现界面炎可能为DM 诊断提供更多的依据。我们的研究也发现抗MDA5 抗体阳性的DM较少合并肌无力和CK升高，肌活检也较少出现典型的束周病变，但皮肤活检出现DM 特征性的界面炎的比例升高。而MSA 阴性组虽缺乏抗体检测的诊断标准，但皮肤活检具有最高比例的阳性发现。这些结果均提示结合皮肤、肌肉组织活检和MSA是提高DM诊断特异性的。

此外，本研究参照2018 ENMC-DM 标准中建议的DM 血清学分类，比较了不同MSA 组（包括MSA 阴性组）的DM 的特征。结果显示不同MSA组的临床特征与既往的文献报道相近，如抗TIF1-γ 阳性、抗Mi-2 阳性、抗SAE 阳性和MSA 阴性组出现典型DM 皮疹较常见，而抗NXP2阳性和抗Mi-2 阳性组患者更容易出现四肢近端肌无力和CK升高。同时我们的结果也显示，肌活检出现束周病变的比例最高的是抗TIF1-γ 组，而其他MSA 组均不高。既往有学者观察到在DM 中，抗MDA5 和抗NXP-2 阳性DM 患者常缺乏束周萎缩（76%和62.9%），而抗Mi-2 阳性DM 中有50%出现束周坏死[14]，与我们的结果相近。目前对DM发病机制的研究提示Ⅰ型干扰素通路激活是DM发病的原因，有研究显示Ⅰ型干扰素诱导蛋白-肌浆黏液病毒抗性蛋白在肌组织中的表达可用于DM 的诊断，有助于提高肌活检未发现束周病变时的DM 诊断的敏感性和特异性[15]，较束周萎缩对DM诊断的敏感性更高（100%vs.49.6%）[8]。

本研究仍存在一定局限性。首先，本研究是回顾性的单中心队列研究，缺乏前瞻性和多中心验证。其次，本研究中纳入的患者开展皮肤活检的比例较低，对2018 ENMC-DM 标准中皮肤活检条目的验证存在不足。未来我们将进一步开展多中心研究，并增加皮肤活检，为DM 的诊断和分类提供更完整的信息。