人工肝支持系统治疗肝衰竭术后并发下肢深静脉血栓形成的处理策略

苏倩，张莉，夏玲玲，郜玉峰，李家斌

作者单位：安徽医科大学第一附属医院感染病科，安徽 合肥 230022

肝衰竭（liver failure，LF）是由各种病因如乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染、饮酒、过度疲劳、应用肝毒性药物等多种病因引起的严重肝功能损伤，属于感染病科危急重症之一，病死率高。人工肝支持系统（artificial liver support system，ALSS）简称人工肝（artifical liver，AL），能够暂时替代衰竭肝脏的部分功能，是治疗肝衰竭的有效方法之一［1］，术后留置管深静脉血栓形成（deep venous thrombembolism，DVT）是常见的并发症之一［2］。肝衰竭病人凝血功能差，DVT 的防治存在诸多禁忌。目前的指南尚未解决慢性肝病尤其是肝衰竭相关的血栓栓塞风险，更无针对肝衰竭病人如何防治DVT 的具体建议。现结合国内外文献，总结6 例肝衰竭病人经人工肝治疗术后下肢留置管DVT 的处理策略，为肝衰竭并发DVT的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2019 年1 月至2021 年9 月安徽医科大学第一附属医院感染病科诊治的216 例肝衰竭病人临床资料，选择有明显双下肢不对称性肿胀、疼痛、功能障碍且有彩色多普勒超声（color doppler flow imaging，CDFI）证实的6 例下肢DVT 病人为研究对象。所有病人均采用股静脉置管行人工肝治疗，肝衰竭诊断标准符合《肝衰竭诊治指南（2018年版）》［1］，病人或近亲属对研究方案签署知情同意书，临床资料完整。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 研究方法 收集病人病历资料，包括性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI），肝衰竭病因、血小板计数（PLT）、总胆红素（TBil）、肌酐（SCr）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶原活动度（prothrombin time activity，PTA）、国际标准化比率（international normalized ratio，INR）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、D-二聚体，导管尖端培养、DVT发现时间、血栓部位、血栓大小、范围、治疗方案和疗效、疾病转归等。入院时根据内科住院病人静脉血栓栓塞症（venous thrombembolism，VTE）风险评估表（Padua评分表）进行DVT 风险分层，根据下肢DVT 诊断的临床特征评分表（Wells 评分）进一步评估DVT 可能性［3］，并计算发现DVT 时的Child-Pugh 分级，终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分。MELD 评分计算公式为：R=9.57ln［SCr（mg/dL）］+3.78ln［TBil（mg/dL）］+11.2ln（INR）+6.43（病因：胆汁性或酒精性0，其他1）［4］。

1.3 治疗方案 一般治疗包括卧床休息、抬高患肢，避免用力排便等。抗凝方案：人工肝治疗过程中使用普通肝素（unfractionated heparin，UFH）体外抗凝（高风险出血病人未使用UFH）；发现DVT 后使用低分子肝素（low molecular weight heparins，LMWH）4 000 IU 皮下注射每12 小时1 次，或者利伐沙班片（拜耳医药保健有限公司，批号J20180076）10 mg/d 口服。溶栓方案：尿激酶（urokinase，UK）10 万单位+生理盐水2 mL 由肝素帽缓慢注入管腔内溶栓。介入治疗：下腔静脉滤器置入+机械吸栓术。

1.4 疗效判断 根据治疗后病人临床症状、体征、肢体周径比、CDFI、深静脉置管拔除后有无肉眼可见血栓、拔管后是否并发肺动脉血栓栓塞症（pulmonary thrombembolism，PTE）等综合判定。肢体周径比=（患肢周径-健肢周径）/健肢周径×100%。治愈标准为：临床症状和体征消失，肢体周径比＜5，CDFI检查示深静脉血流通畅，拔管后无肉眼可见血栓，未并发PTE。

1.5 并发症 有无置管处出血、静脉内膜损伤、置管途径静脉炎，其他部位出血，PTE等。

2 结果

2.1 发现DVT 时6 例病人临床特征 6 例病人中，男性4 例，女性2 例，年龄范围为33～72 岁。其中5例为慢加急性肝衰竭，1例为急性肝衰竭。4例病人基础疾病为肝硬化失代偿期，Child-Pugh分级均为C级。Padua 评分均为高危，Wells 评分均为高度。见表1。

表1 发现DVT时6 例病人临床特征

2.2 DVT 的具体情况、治疗方案、疗效及转归 6例病人中，发现DVT 的时间为人工肝治疗后的第2～10 天。部位为股静脉和（或）髂静脉，1 例合并胫后静脉、肌间静脉血栓形成。3 例病人经放置临时性下腔静脉滤器+机械吸栓术后血栓消失，未复发。1例病人经过低分子肝素抗凝，管腔内UK 溶栓后血栓消失，安全拔管。2 例病人抗凝治疗后安全拔管，未发现DVT 治疗相关并发症。疾病转归：2 例行肝移植术；2例死亡；2例自动出院，预后不详。见表2。

表2 DVT的具体情况、治疗方案、疗效及转归

3 讨论

VTE 指血液在静脉内异常地凝结，引起血管完全或不完全阻塞，导致静脉回流障碍性疾病，包括DVT 和肺栓塞。DVT 可发生在身体的任何部位，以下肢最常见，血栓可脱落上行入肺部致PTE，严重威胁病人生命［5］。Zhang［6］等通过分析90 家医院的数据发现10 年来（2007—2016 年）我国VTE 的住院率从3.2/10 万人上升到17.5/10 万人，但采取了合理预防VTE 措施的内科住院病人仅为6.0%［7］。Barba等［8］研究发现，VTE 与中重度肝病病人的死亡率增加相关，建议存在高风险因素的病人应采取适当措施预防VTE。

肝衰竭时肝细胞大量坏死致肝脏合成凝血因子减少，脾功能亢进致血小板减少，一直被认为处于低凝状态，这在理论上可以保护他们免受VTE 事件的影响。然而，De Stefano 等［9］研究发现，肝病病人凝血酶生成能力完整，对血栓调节蛋白的作用具有抵抗力。与生理性止血平衡相比，这种再平衡系统更加不稳定，反而容易出现出血和血栓并发症。但由于肝病病人普遍被排除在VTE 预防性抗凝的大型临床试验之外，预防和治疗肝病病人VTE 的安全性和有效性了解甚少［10］，在该高危人群中是否需要预防VTE 尚未达成共识［11］。本研究在216 例肝衰竭病人中发现6 例有症状的下肢DVT，发病率较高（6/216，2.8%），考虑与病人长期卧床、留置管时间较长、肝功能损害重未行预防性抗凝治疗等相关。

参照《下肢深静脉血栓形成介入治疗规范的专家共识（第2 版）》［12］，下肢DVT 按发病时间分为：①急性期；②亚急性期；③慢性期；④后遗症期；⑤慢性期或后遗症期急性发作。每个时期的DVT 处理策略不同。如血栓不大，可以拔除深静脉置管［2］。但急性期DVT 与血管壁附着不牢固，容易脱落，尤其是股静脉/髂静脉形成的血栓体积可能较大，一旦脱落引起PTE 风险较大，特别是已经有血栓症状的病人。另一方面，对于已知有DVT 的情况，应避免“明知故犯”。出于安全的考虑，发现DVT 后是否拔管应慎重考虑。本文所涉及的均为急性DVT，治疗方法包括抗凝、溶栓、下腔静脉滤器置入和机械取栓等［13］。抗凝治疗既可阻止血栓的继续蔓延和复发，有利于血栓自溶和管腔再通，又可减少PTE 的发生率及死亡率，适用于血栓形成的各个时期，尤其对溶栓和手术有顾忌者［14］。常用药物包括UFH、LMWH、直接静脉Ⅱa 因子抑制剂（如阿加曲班）、直接口服抗凝药物（direct oral anticoagulants，DOACs）（如利伐沙班等）。溶栓治疗可以快速清除血栓，恢复血流，避免血栓后综合征（post-thrombotic syndrome，PTS）等并发症［15］，但全身溶栓极易诱发出血等致命性并发症。而置管溶栓治疗可以使药物快速直接作用于栓塞部位，在最短的时刻内达到最佳溶栓作用，降低PTS 发生率［16］。下腔静脉滤器置入是预防远端血栓脱落时发生PTE 的重要措施，本身不能治疗VTE，并可能加重DVT，指南中对于存在抗凝禁忌的病人推荐使用临时性滤器［17］。本研究中6 例病人DVT 的治疗方案不同，显示出医生治疗时的困惑，以及晚期肝病病人VTE 管理的实践差异。

肝衰竭病人凝血功能差，溶栓和介入治疗存在出血和手术相关并发症风险。本文中3例病人经过LMWH 和利伐沙班抗凝治疗后未出现相关副作用，且临床操作简便、无创。因此，结合临床实际，对于肝衰竭并DVT 的病人抗凝治疗可能是首选治疗方式，抗凝治疗疗效不佳时可选择其他方案。华法林虽可安全用于肝功能不全病人，但在治疗期间，肝病导致基线INR 升高可能导致INR 靶点不明确［18-19］。LMWH 持续时间较短，可以轻松且准确地调整剂量，出血时可使用鱼精蛋白拮抗，在肝功能不全病人中具有良好的安全性［20］，可作为首选抗凝药物。最近的研究表明，与UFH 相比，LMWH 与改善预后独立相关［21］。然而，皮下注射可能会限制依从性，肝功能损害时较低的抗Xa水平会限制疗效监测［22］。阿加曲班能进入血栓内部，对血栓中凝血酶抑制能力强于肝素，肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）及存在HIT风险的病人更适合。邹鹏飞等［23］在人工肝治疗过程中使用小剂量阿加曲班体外抗凝，安全性较好。但尚无阿加曲班治疗肝衰竭合并DVT的报道。DOACs 主要通过肝脏清除，利伐沙班诱导肝毒性的初步报告阻碍了DOACs 在肝病病人中治疗的早期适应证［24］。一项关于利伐沙班与华法林抗凝治疗肝硬化并发门静脉血栓形成的随机对照研究显示利伐沙班的安全性及有效性较高［25］。虽然，DOACs 越来越多地应用于肝病病人，但在进展期慢性肝病病人中的安全性数据仍然有限。Semmler 等［26］对2010年1 月至2020 年9 月期间接受DOACs/维生素K 拮抗剂/LMWH 治疗的肝病病人进行回顾性分析发现由于自发性出血事件的发生率较高，因此，进展期慢性肝病病人应谨慎使用包括DOACs 在内的抗凝剂。

综上，根据本研究中6 例下肢DVT 的成功诊治经过，对于人工肝治疗后并发下肢DVT 的肝衰竭病人，建议：（1）术前完善血常规、止凝血功能、抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S 等检查，结合血栓弹力图评估病人全血凝血功能与纤溶能力，预测血栓及出血的概率，选择合适的抗凝方案。如存在肝硬化、门脉高压，应完善胃镜评估食管胃底静脉曲张破裂出血的风险，出血风险大者建议先行内镜下治疗。（2）超声引导下深静脉置管，避免反复穿刺，根据拟置管血管条件选择合适的导管，建议导管外径与置管静脉内径比值≤0.45%［9］。（3）术中每2 小时监测APTT、INR 等评估抗凝效果，及时调整抗凝药物剂量。（4）术后及时给予UFH 正压封管，监测凝血状态及并发症。（5）定期复查深静脉彩超。一旦发现DVT，如血栓在管腔内和/或体积较小，可缓慢匀速拔除留置管。如血栓在管腔外和（或）体积较大，可予以LMWH 抗凝治疗3～5 d 后复查CDFI，血栓明显缩小者可直接拔除留置管，如血栓仍较大，联系血管外科放置下肢静脉临时滤器+置管溶栓或机械吸栓治疗。研究肝衰竭病人VTE 的预防和治疗是非常具有挑战性的，需要更多循证医学证据寻找安全可靠的方案。