吗啡依赖影像学特点的初步探讨及其与酒精依赖影像学特点的差异

李燕飞，龚哲，刘田田，段冉冉，景黎君，姚要兵，彭英，王鸿轩，曾莞勇，贾延劼

(1.郑州大学第一附属医院 神经内科，河南 郑州 450052；2.中山大学孙逸仙纪念医院 神经内科，广东 广州 510120；3.广州白云心理医院 物质成瘾科，广东 广州 510440)

随着人口老龄化和重大疾病救治水平的提高，慢性疼痛性疾病及后遗症患者、长期带瘤生存的肿瘤患者逐渐增多，作为治疗一线药物的吗啡及其衍生物、类似物，其使用逐年增多，慢性吗啡摄入和依赖在疾病和普通人群中已逐渐成为常见的药物依赖[1]。本研究对吗啡依赖患者的影像学检查结果进行分析总结，并与酒精依赖患者的影像学特点进行对比，初步探讨吗啡依赖患者的影像学特点。

1 资料与方法

1.1 研究对象自2018年9月至2021年9月，通过社会招募的方式纳入15例吗啡依赖患者，同时按照1∶2比例纳入30例酒精依赖患者，所有入组人员完成了影像磁共振检查以及成瘾相关量表的评分。吗啡依赖患者的入选标准：(1)年龄18～65岁；(2)曾使用医疗用吗啡及吗啡类似物；(3)符合精神障碍诊断统计手册第四版(DSM-Ⅳ)阿片类物质依赖的诊断标准；(4)既往无明确神经系统疾病史，无精神疾病家族史；(5)自愿参与研究，配合随访及观察，依从性好。排除标准：(1)急性阿片类物质戒断反应期；(2)伴有除慢性阿片类物质依赖外的其他疾病所导致的严重神经系统疾病或精神疾病；(3)曾经经历脑外伤或其他脑组织受损情况；(4)正在服用任何精神类药物，或存在毒品、其他物质依赖；(5)存在未经控制的高血压、糖尿病、高脂血症等基础疾病。酒精依赖患者的入选标准：(1)年龄18～65岁；(2)符合DSM-IV酒精依赖的诊断标准[2]；(3)既往无明确神经系统疾病史，无精神疾病家族史；(4)自愿参与研究，配合随访及观察，依从性好。排除标准：(1)急性酒精戒断反应期；(2)伴有除慢性酒精依赖外的其他疾病所导致的严重神经系统或精神疾病；(3)曾经经历脑外伤或其他脑组织受损情况；(4)正在服用任何精神类药物，或存在毒品、其他物质依赖；(5)存在未经控制的高血压、糖尿病、高脂血症等基础疾病。本研究获得郑州大学第一附属医院医学伦理委员会的批准(编号：2018-KY-91)，所有参与者或其监护人均签署了书面知情同意书。

1.2 方法

1.2.1一般临床资料 收集入组人员的临床资料包括年龄、性别、基础疾病以及受教育年限等。由专业神经内科医生对受试者进行相关的量表评分。具体包括：(1)简易智能评定量表(mini mental state examination，MMSE)，量表总分范围为0～30分，分数在27～30分提示认知正常，<27分为认知障碍[3]。在本研究中，该量表的克隆巴赫α系数为0.701。(2)广泛性焦虑障碍量表-7(generalized anxiety disorder-7，GAD-7)，量表总分范围为0～21分，0～4分为正常，5～9分为轻度焦虑，10～14分为中度焦虑，15～21分为重度焦虑[4]。在本研究中，该量表的克隆巴赫α系数为0.886。(3)患者健康状况问卷-9(patient health questionnaire-9，PHQ-9)，量表总分范围为0～27分，0～4分为正常，5～9分为轻度抑郁，10～14分为中度抑郁，15～19分为中重度抑郁，20～27分为重度抑郁[5]。在本研究中，该量表的克隆巴赫α系数为0.898。(4)阿片成瘾严重程度(opiate addiction severity inventory，OASI)评分，量表总分范围为0～36分，得分越高提示成瘾程度越严重。<13分为轻度成瘾，13～25分为中度成瘾，>25分为重度成瘾[6]。在本研究中，该量表的克隆巴赫α系数为0.911。(5)酒精依赖量表(alcohol dependence scale，ADS)评分，总分范围为0～47分，0为无酒精依赖的表现，1～13分提示对酒精依赖的水平较低，14～21分提示中等程度的酒精依赖，22～30分提示酒精依赖发展到中重度的程度，31～47分提示重度酒精依赖[7]。在本研究中，该量表的克隆巴赫α系数为0.906。

1.2.2MRI扫描 应用飞利浦3.0 T超导型磁共振进行检查，所有入组人员均进行头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查，序列包括T1加权像、T2加权像、磁共振弥散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、液体衰减反转恢复序列(FLAIR)。记录患者脑萎缩和病灶分布的位置。

2 结果

2.1 吗啡依赖和酒精依赖患者的临床特点吗啡依赖患者年龄43～62岁，平均(53.53±5.22)岁，受教育时间为5～15 a，平均(10.53±3.29)a，男9例，女6例。其中高血压2例(13.33%)，高脂血症1例(6.67%)，糖尿病2例(13.33%)。酒精依赖患者年龄35～63岁，平均(47.30±9.37)岁，受教育时间为6～19 a，平均(9.60±3.40)a，男20例，女10例，其中高血压8例(26.67%)，高脂血症4例(13.33%)，糖尿病4例(13.33%)。

2.2 认知情绪以及成瘾评分吗啡依赖患者的OASI评分为(17.73±6.55)分，酒精依赖患者的ADS评分为(17.10±8.79)分。吗啡依赖患者的MMSE评分高于酒精依赖患者，差异有统计学意义(P<0.05)。二者GAD-7评分和PHQ-9评分差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 吗啡依赖和酒精依赖的认知心理评分分)

2.3 吗啡依赖和酒精依赖患者的MRI特点吗啡依赖患者MRI异常者12例，其中9例患者有脑萎缩表现，脑萎缩以眶额叶、颞叶内侧、岛叶为主。7例存在腔隙性脑梗死，其中，累及基底节区6例，侧脑室旁5例，脑干2例，半卵圆中心1例。2例患者存在脑白质脱髓鞘，其中1例位于双侧额叶、基底节区及侧脑室旁，另1例位于左侧岛叶。酒精依赖MRI异常者12例，其中脑白质脱髓鞘主要位于侧脑室旁和基底节区。见图1。吗啡依赖患者和酒精依赖MRI异常比率差异有统计学意义(P<0.05)，吗啡依赖患者脑萎缩和腔隙性脑梗死的比率高于酒精依赖患者，差异有统计学意义(P<0.05)；二者脑白质脱髓鞘的比率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

A为吗啡依赖患者双侧眶额叶、颞叶萎缩；B为吗啡依赖患者颞叶、左侧岛叶萎缩；C为吗啡依赖患者双侧基底节区腔隙性脑梗死；D为酒精依赖患者双侧颞叶萎缩；E为酒精依赖患者侧脑室旁白质脱髓鞘、腔隙性脑梗死。

表2 吗啡依赖和酒精依赖的影像学对比[n(%)]

3 讨论

吗啡依赖是当今社会严重威胁公共卫生健康的重大问题之一，其中奖赏通路是吗啡成瘾产生的最主要的神经解剖基础，主要包括腹侧被盖区、伏隔核、内侧前额叶皮质、海马、终纹床核、杏仁核、背侧纹状体、岛叶皮质等区域[8]。本研究通过MRI分析了长期应用吗啡并已出现成瘾症状患者的影像学特征，发现部分患者MRI出现脑萎缩、腔隙性脑梗死、脑白质脱髓鞘，其中，脑萎缩以眶额叶、颞叶内侧、岛叶为主，腔隙性脑梗死可位于基底节区、侧脑室旁、脑干、半卵圆中心，脑白质脱髓鞘可位于额叶、基底节区、岛叶。相较于酒精依赖，本研究发现吗啡依赖患者MRI的脑萎缩和腔隙性脑梗死改变比率增高。

早在1998年Pezawas等[9]利用CT影像发现阿片类物质成瘾患者的脑室和皮质体积显著减少。近年来也有研究通过MRI扫描发现阿片类物质成瘾患者内侧眶额叶、额中部、颞上、额上和缘上回显示广泛的灰质萎缩[10]，并可通过基于体素的形态学分析发现右杏仁核、前扣带皮质和眶额皮质体积的减少与阿片类药物剂量、阿片类药物摄入的起始和焦虑状态有关[11]。但鲜有研究探索吗啡成瘾患者的MRI平扫影像表现。本研究发现吗啡依赖患者脑组织萎缩的部位主要位于奖赏通路区域，包括眶额叶区域(内侧前额叶皮质)、颞叶内侧区域(杏仁核和海马)、岛叶，与既往阿片类物质成瘾患者的脑萎缩区域有相似之处。有研究表明，吗啡成瘾的大鼠伏核、海马、内侧额前皮质观察到细胞器减少、线粒体肿胀、染色质边集、核固缩甚至坏死等形态学变化，导致脑内结构的损害[12]。此外Lin等[13]发现即使短期应用吗啡，也可出现奖赏和疼痛相关区域的灰质体积减少，包括双侧杏仁核、左下眶额皮质、左侧岛叶、左颞上回区域等，与本研究的结果较为一致。其机制可能与吗啡诱导的奖赏通路区域慢性神经炎症反应有关，有研究发现长期吗啡应用可出现在伏隔核、内侧前额叶皮质的白介素-1β、白介素-6的增多[14]，且上调中脑腹侧被盖部的趋化因子CXCL12可有效加重吗啡的成瘾症状[15]。慢性的神经炎症可导致神经细胞死亡、灰质体积减小等[16]。此外，阿片类受体在杏仁核、海马、岛叶和眶额皮质等奖赏通路中高度表达。长期应用吗啡可导致阿片类受体的慢性过度激活，而后者可改变树突棘的形态、神经元的数量[17]，这可能也导致了本研究所观察到的脑萎缩变化。

除了长期应用吗啡损害脑内核团结构外，吗啡也可以改变奖赏通路间的功能连接。Upadhyay等[18]利用功能磁共振探讨了阿片类药物依赖人群的脑功能改变，结果发现前岛叶、杏仁核、伏隔核和壳核区域之间的功能连接降低。而应用纳洛酮进行吗啡戒断时，部分奖赏区域内观察到神经活动增加，包括右前扣带、右侧壳核和双侧尾状核等[19]。这些研究提示吗啡依赖可导致部分奖赏区域功能连接降低，主要包括岛叶与杏仁核、背侧纹状体。而长期功能连接减低可能导致连接纤维减少、功能皮质萎缩等改变，可能也是造成本研究中吗啡依赖患者MRI表现为奖赏通路区域为主的脑萎缩的原因之一。

相比于酒精成瘾的患者，吗啡成瘾患者的脑萎缩改变比率更高。二者均为成瘾物质，均可导致奖赏通路结构及功能的改变[20-21]。吗啡对神经元的神经毒性作用机制目前并未明确，有研究表明，长期使用吗啡可诱导大鼠奖赏通路中伏隔核和前额叶皮质的细胞凋亡[22]，并可通过促进神经炎症，加重海马氧化应激，促使海马神经元凋亡[23]。细胞实验发现吗啡可通过上调小鼠海马神经元HT22细胞系miR-181-5p抑制MAPK1表达，从而促使神经元凋亡[24]，提示吗啡可以直接作用于神经元激活凋亡通路。而目前关于慢性酒精中毒性脑损伤的机制研究较多，主要包括：(1)大量饮酒后酒精蓄积对神经元的损伤[25]；(2)长期饮酒后影响B族维生素吸收，导致神经髓鞘磷脂类合成障碍，使中枢神经系统发生脱髓鞘及轴索变性[26]等。本研究中发现酒精依赖患者的异常MRI表现以脑白质脱髓鞘为主，占比高于吗啡依赖组，可能因样本量较小，差异无统计学意义，但脑萎缩表现并不十分明显，考虑可能与纳入标准并未对平均饮酒量做出要求有关。

此外，本研究发现吗啡依赖组较酒精依赖组更易出现腔隙性脑梗死，目前尚无相关报道，但有研究发现药物滥用患者更容易罹患脑梗死，其中包括阿片类药物，其机制可能包括全脑低灌注或低氧血症、血管炎等[27]。有研究发现，孕期应用吗啡可明显加重新生鼠的缺血缺氧损伤[28]，长期大量应用吗啡也可影响小鼠血管生成和内皮祖细胞功能[29]。细胞实验也证实高剂量吗啡可通过加重内皮细胞过氧化物的生成造成血管内皮细胞的损害[30]。这也许是吗啡依赖患者容易出现腔隙性脑梗死的原因。

综上，基于本研究对小样本量吗啡或酒精成瘾患者MRI影像的分析，可以得到一个初步结论，即吗啡依赖患者可以出现以脑萎缩和腔隙性脑梗死为突出表现的影像学改变，其比率较酒精依赖患者更高。