钾离子通道基因变异与进行性肌阵挛癫痫

张璇，叶静

进行性肌阵挛癫痫(PME)是一组临床表现相似、与遗传密切相关的神经退行性疾病。患者起病前精神运动发育正常，主要临床表现有肌阵挛、癫痫、进行性认知下降、共济失调等。PME的发病率在癫痫中约占1%，起病年龄从婴儿到成年不等，多数是单基因疾病，其遗传方式主要是常染色体隐性，少数为常染色体显性遗传或线粒体遗传。Unverricht-Lundborg病(ULD)、Lafora病、神经元蜡样质脂褐质沉积病(NCL)、唾液酸沉积症、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维、戈谢病、齿状核、红核、苍白球、路易体萎缩等疾病都可导致PME，由于临床表现的相似性，PME的病因诊断较困难。近年来，分子遗传领域的发展进步扩展了对PME的病因、机制等方面的了解，发现了与PME相关的新的突变基因。2007年在摩洛哥的PME家系中发现纯合KCTD7突变，首次证明钾离子通道突变可导致PME[1]。Muona等[2]于2015年首次在PME患者中发现致病的KCNC1杂合突变，也是首次提出钾离子通道突变导致进行性肌阵挛(MEAK)这一新的病因类型。随着研究深入，越来越多钾离子通道突变在PME患者中被发现。本文对钾离子通道基因突变相关的PME类型、致病基因、病理基础、临床表现等方面进行文献综述。

1 KCNC1基因变异相关PME

欧洲Muona等[2]在2015年对84例PME患者进行基因检测后发现，其中13%(11例)的患者携带有相同的KCNC1(c.959G>A，p.Arg320His)突变，首次发现KCNC1基因突变导致PME。KCNC1基因编码高度保守的电压门控的Kv3.1通道，而Kv3.1钾离子通道主要在CNS表达且在GABA能中间神经元表达为著，该离子通道在GABA能中间神经元动作电位的快速去极化和快速复极化中起重要作用，从而使神经元能够接受高频刺激。KCNC1基因的突变会严重影响其编码的钾离子通道的功能，降低其活性，进而影响神经递质的释放，甚至导致细胞的死亡[3-5]。

KCNC1突变相关的PME的临床表现有其特异性，起病年龄通常为10岁(3～15岁)，起病前患者生长发育正常，常见首发症状为肌阵挛，常见的癫痫类型为全面强直-阵挛癫痫发作(GTCS)、非典型失神发作(AS)。共济失调多在疾病早期出现且进展较快，常在疾病早期进展至需靠轮椅行动。早期认知轻微下降，很少导致早期死亡。EEG提示广泛癫痫波发放，头颅MRI多未见明显异常，少数可见小脑萎缩[2-3,6-7]。其遗传方式是常染色体隐性遗传，目前为止共报道KCNC1(c.959G>A)突变相关PME病例39例，KCNC1(c.1262C>T)突变相关PME为2例。KCNC1两个位点突变导致的PME临床表现存在一定程度不同，相较于携带c.959G>A的患者，携带c.1262C>T的患者临床表现更严重且更容易出现发育障碍等其他神经系统或非神经系统的表现[8-9]。KCNC1突变导致的PME患者主要集中于欧洲国家、澳大利亚、中国等[10]。我国共报道3例，分别为2例KCNC1(c.959G>A)和1例KCNC1(c.1262C>T)。本研究小组也发现1例KCNC1(c.959G>A)，此患者为28岁男性，10岁起病且首发症状是癫痫，14岁出现走路不稳且1年内进展为靠轮椅行动，15岁出现肌阵挛，MMSE评分15分(文化水平：小学四年级)，认知下降轻微。此例患者临床表现也有其特殊性，包括视力下降，冬季癫痫发作频率增加，符合离子通道疾病共性。

KCNC1突变相关PME临床表现与ULD有相似性，但总体疾病过程重于ULD，且KCNC1突变的PME患者临床症状在成年后趋于稳定且不会导致早期死亡。二者也可通过基因检测来鉴别，ULD遗传模式为常染色体隐性遗传，常见突变基因为CSTB[11-12]。

2 KCTD7基因突变相关PME

KCTD7基因是电压门控钾离子通道家族的一种亚型，编码高度保守的蛋白质，是首个被报道的与PME相关的钾离子通道基因，到目前为止共报道26例患者，我国报道2例[13-17]。KCTD7基因突变导致的PME是由美国Van Bogaert等[1]于2007年首次报道，对一个来自摩洛哥的PME家系进行基因测序，发现了KCTD7纯合突变，遗传方式为常染色体隐性遗传。2011年研究[18]发现KCTD7对神经元静息膜电位的超极化产生影响，从而降低静息膜电位的兴奋性，因此KCTD7功能的缺失会增加静息膜电位的兴奋性。2012年Kousi等[19]在动物实验中证实，KCTD7特异性表达于神经元中，在星形胶质细胞和小胶质细胞未见表达。也有研究[20]表明，KCTD7的功能缺失与谷氨酰胺和谷氨酸盐的浓度异常相关，因此该基因突变导致的PME可归于先天性代谢异常导致的罕见癫痫类型中，但KCTD7突变导致的PME的确切机制仍需要进一步研究证明。

KCTD7基因突变导致的PME的临床表现为：起病年龄在19个月左右(从10个月到3岁)，肌阵挛是最常见早期症状，可被运动、光等诱发，也有首发症状为GTCS或共济失调。癫痫发作年龄在16～24个月，包括AS、GTCS、失张力等，部分患者癫痫发作与发热相关，且1/3患者癫痫发作可用药物控制。癫痫起病后22个月内出现运动精神发育迟缓，起病28个月内出现共济失调，大部分患者疾病早期运动能力丧失仅靠轮椅行动，也可有失语等表现[20-21]，症状呈进行性恶化。EEG检查异常，但非特异性，头颅MRI示正常或非特异性表现，现有十多种KCTD7突变导致的PME被发现。KCTD7突变导致的PME仅在摩洛哥、巴基斯坦、土耳其、中国的患者中发现，也提示其具有一定地理分布特点。

KCTD7突变相关PME总体临床表现类似晚发婴儿型NCL，故较难鉴别，但各自又有其独特性的表现。晚发婴儿型NCL患者多伴有眼部疾病，如视神经萎缩、视神经炎甚至视力丧失，眼底检查常发现黄斑视网膜变性，且大多数患者在发病后3～4年内不能自理，在青少年早期(10～15岁)死亡，病理检查发现病理性脂褐素颗粒是NCL诊断的金标准[22-24]；而KCTD7相关PME患者在成年期趋于稳定并且可以长期存活，患者的肌肉皮肤活检是阴性的，缺乏包涵体[17]。

3 KCNA2基因突变相关PME

KCNA2基因编码Kv1.2通道，该通道属于延迟整流型钾通道，在CNS中表达，在神经元复极化中起重要作用[25]，也有研究[26]发现，其在决定轴突生长发育的靶向性中有重要作用。该基因突变导致的PME是由意大利Canafoglia等[27]于2019年首次报道。Canafoglia等[27]对PME患者进行基因测序发现杂合KCNA2(c.890C>A)突变，符合常染色体显性遗传，该患者发病前生长发育正常，起病较早，14个月大出现走路相较同龄人笨拙，3岁时出现癫痫发作，认知下降轻微，肌阵挛出现较晚，EEG示慢背景波，头颅MRI显示轻度小脑萎缩。KCNA2既往报道[28]癫痫脑病病例都有共同特点：癫痫起病年龄较早，热敏感型，小脑症状，认知及语言的损害，行为异常，这也提示既往报道病例存在PME的可能性，因患者年龄较小未明显展现全部PME症状，这也提示对于疑诊PME的患者进行KCNA2基因突变检测的重要性。KCNA2基因突变导致该钾离子通道对钾离子通透性增大或减小，改变了超极化电位，但确切机制仍不清楚[27]。由于报道病例较少，总结的临床表现、地理分布可能不具有代表性[28]。3种钾通道基因突变相关PME的临床表现总结如下(表1)。

表1 3种钾通道基因突变相关PME的临床表现KCNC1KCTD7KCNA2起病年龄10岁(3岁～15岁)19个月(10个月～3岁)14个月左右首发症状肌阵挛肌阵挛运动异常癫痫GTCS、ASGTCS、AS(部分存在热敏感型)GTCS(存在热敏感型)肌阵挛疾病早期出现疾病早期出现出现较晚共济失调疾病早期出现且进展很快常在发病后28个月内出现出现较早认知早期下降轻微在发病后22个月内出现,且进展较快认知下降明显EEG广泛癫痫波发放非特异性异常背景波慢头颅MRI未见明显异常正常或非特异性表现提示小脑萎缩地理分布欧洲国家、澳大利亚摩洛哥、巴基斯坦、土耳其多见欧洲、拉丁美洲等其他临床表现类似ULD,但总体疾病进展重于ULD;部分患者存在发育障碍等其他神经系统或非神经系统表现表现类似NCL;可存在失语;患者成年后症状趋于稳定可长期存活患者小脑损害症状与认知下降及语言损害明显

4 总结

PME的致病机制可归于溶酶体、线粒体的功能异常，但近年来报道的钾离子通道突变相关PME扩展了对PME的致病机制的认识。离子通道在神经元兴奋性和神经递质释放中具有重要作用，其功能的改变也是癫痫最常见的病因。现已报道与PME相关的3种类型的离子通道：KCTD7、KCNA2和KCNC1，均属于电压门控钾离子通道家族，均在CNS中特异性表达，其变异导致的PME临床特点(表1)存在一定相似性也有其特异性，这类患者的共济失调、认知下降均在早期出现，可长期存活；KCTD7和KCNA2突变相关PME患者认知下降通常早期出现，且进展迅速，但前者肌阵挛常早期出现，后者的运动异常表现突出。而KCNC1突变相关PME患者其认知下降较缓慢，且在成年后趋于暂时平稳，但肌阵挛和共济失调早期且进展迅速，出现这种临床异质性的原因尚不明确，各基因编码表达产物分布不同，或是对离子通道功能影响不同等都可产生作用。报道的钾离子通道突变相关PME患者具有其独特地理分布特点，可为检测PME患者致病基因选择相关的靶向基因提供依据。

PME的大多数遗传性疾病没有针对病因的具体治疗方法，其治疗仍然是对症治疗，控制癫痫的发作，改善PME患者的生活质量是主要的治疗。抗癫痫药物对部分PME患者的癫痫症状可暂时有效，但对肌阵挛症状改善不明显。PME各亚型的发病机制不同，也意味着不同患者对相同药物反应也会存在异质性。新突变基因的发现揭示了钾离子通道，也可以说是离子通道在PME的致病作用，这也为PME患者的治疗提供了新的思路。Kousi等[19]在研究中发现，KCNC1(Arg320His)突变能显著降低钾离子电流水平，导致Kv3.1功能丧失突变，而Kv3通道激活剂RE01能够提高突变的Kv3.1通道的开放概率且提高膜去极化速度，从而提高神经元的放电速率，且RE01也可加速正常Kv3.1通道的动作电位的快速复极，这些结果提示Kv3.1激活可能在减少癫痫、改善认知功能和最终缓解KCNC1(Arg320His)突变相关PME患者症状方面具有潜在的益处。此外，最新的报道[29]称，与正常生理温度下相比，携带KCNC1突变的PME患者在发热体温升高时其临床症状在一定程度上能得到缓解，且通过实验[30]表明，突变KCNC1(Arg320His)编码的通道的电导对温度有强烈依赖性，温度依赖性相关的症状改善可能是由于Kv3.1电流增加所致，这也提示升高温度可作为一种暂时缓解症状的方法。KCNA2(c.890C>A)是功能获得性突变，导致其编码的Kv1.2通道对钾离子通透性增加，进而使膜电位超级化，理论上对此类突变可通过特异性抑制Kv1.2通道通透性来改善症状，针对离子通道基因突变导致的编码离子通道的功能变化来采取相应药物治疗具有广大前景。钾离子通道变异相关PME患者可进行基因检测、细胞实验等评估离子通道功能，临床医生可针对不同突变导致的离子通道功能改变来使用不同靶向激活或抑制离子通道药物进行治疗，对钾离子通道突变相关PME早期诊断尤为重要，早期及时的个体化用药有望避免恶性预后。