KMT2B基因新突变致肌张力障碍1例

魏妍，赵忙所，黄方杰，周世梅，石冰心，王静，沈定国，许贤豪，乔立艳

作者单位：100040 北京，清华大学玉泉医院神经内科

肌张力障碍是一种多动性运动障碍，其特征在于不受控制的过度运动性肌肉收缩，导致重复扭转运动和异常姿势，可影响四肢、躯干、颈部和面部[1]。遗传缺陷在肌张力障碍的发生中起重要作用。由于新一代测序技术的出现，从发现DYT1(TOR1A)[2]开始，肌张力障碍相关基因的范围不断扩大[3]。2016年，两个研究小组独立确定KMT2B的突变是儿童期全身性肌张力障碍的重要原因[4-5]。KMT2B编码一种特定的赖氨酸甲基转移酶，在正常人类发育中起关键作用[6-7]。迄今为止，已经报道了78例KMT2B变异的患者[4-5,8-22]，其中有9例来自中国[11,13,15]。现报道1例本院收治的KMT2B基因新突变导致的肌张力障碍，以提高对该病的认识。

1 病例患者男性，24岁，因“走路姿势异常5年加重伴右手抖动1年”入院。患者19岁时无明显诱因出现走路姿势异常，表现为走路时出现双腿不自主抖动，劳累后症状加重，休息后缓解，无肢体疼痛、麻木，无意识丧失、大小便失禁，无视物成双、饮水呛咳、吞咽困难，无言语障碍等，未在意及治疗。上述症状逐渐加重。1年前右手出现轻微抖动，持物时出现，症状逐渐加重，后出现拿筷子吃饭困难、书写困难。现为进一步诊治收入院。患者为母亲第1胎第1产，足月自然出生，出生体重2.35 kg，出生时无缺氧窒息史，发育如健康同龄儿，2岁时(1997年)因房间隔缺损行房间隔缺损封堵术。父母健康，非近亲结婚，母亲无不良妊娠史，无家族史。入院查体：内科查体未见明显异常。神经专科查体：神清，语利，记忆力、计算力、定向力正常，颅神经未见异常。四肢肌力Ⅴ级，肌张力稍增高。行走时可见双下肢抖动，右上肢可见不自主运动。四肢腱反射正常。四肢深、浅感觉未见明显异常。右侧轮替运动欠灵活，左侧轮替运动灵活，双侧指鼻试验、跟-膝-胫试验稳准，Romberg征睁眼闭眼均(-)。双侧病理征(-)。脑膜刺激征(-)。辅助检查：血常规、尿常规、大便常规、血沉、凝血、生化、感染组合、甲状腺功能、叶酸、维生素B12、铜蓝蛋白均未见异常。自身免疫相关抗体阴性。行腰椎穿刺术，测CSF压力为150 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 mmHg)，CSF常规、生化未见异常，CSF和血清自身免疫性脑炎抗体、副肿瘤综合征抗体、水通道蛋白4抗体、神经节苷脂抗体谱均阴性。腹部超声未见异常。EMG：运动神经传导、感觉神经传导、F波、H反射、针极EMG均未见异常。EEG未见异常。头颅MRI平扫、MRA、MRV、磁敏感加权成像未见异常。氨基酸及酰基肉碱谱正常。对患者进行全外显子基因检测(金域医学)显示，位于染色体19q13的KMT2B的c.6764delC(p.Pro2255fs)的变异(图1)，该变异为移码突变(会使所编码蛋白质氨基酸自第2 255位Pro开始发生移码)，经专业版人类基因突变数据库检索，c.6764delC为新的突变，国内外均未见相同突变报道，考虑该变异为致病性变异。患者父母及弟弟基因检测均未见该突变。患者曾试用多巴丝肼无效，氯硝西泮、苯海索治疗有效。截至2021年12月末次随访，患者尚可独立行走，可持筷子缓慢吃饭及持笔缓慢书写。

图1 患者KMT2B基因测序图

2 讨论KMT2B基因位于染色体19q13.12上，在人体内广泛表达，在大脑中普遍存在，在小脑中表达最高[4]。KMT2B是一个大基因，编码一个2 715个氨基酸的蛋白质，参与组蛋白3赖氨酸4的甲基化，它是正常发育所必需的基因表达的重要调节因子[4,23]。最近有报道[4-5]称其突变导致早发性全身性肌张力障碍，KMT2B相关性肌张力障碍是常染色体显性遗传，迄今为止，已经报道了66种不同的突变位点。肌张力障碍是KMT2B的主要特征，肌张力障碍的体征和症状差异很大，可能出现在从婴儿期到成年晚期的任何年龄段。疾病呈进展性，肌张力障碍症状最初常出现在足部，也可能出现在手或颈部，之后会扩散到其他身体部位，包括喉部肌肉，其他神经系统异常包括肌阵挛、痉挛和智力障碍。患者对药物的反应较差或部分有反应，且通常对脑深部电刺激反应良好[4-5]。极少数情况下，KMT2B突变仅引起神经发育异常，而无任何肌张力障碍或相关运动障碍，这表明发育迟缓和肌张力障碍的任何组合都可以由KMT2B突变所引起[16]。

本例患者的KMT2B基因存在c.6764delC(p.Pro2255fs)的变异，该突变于千人基因组计划数据库中未见报道，该变异为移码突变(会使所编码蛋白质氨基酸自第2 255位Pro开始发生移码)，考虑该变异为致病性变异，患者父母并不携带该突变。该患者为新发突变，所以没有家系共分离的验证。KMT2B相关性肌张力障碍典型病程如下：(1)肌张力障碍的发作通常在前十年内，但也可能在第2个十年或更晚；(2)大多数为下肢肌张力障碍(表现为脚趾行走，步态异常和平衡困难)；(3)随着年龄的增长，明显的颈、喉和/或颅肌张力障碍(表现为斜颈、构音障碍、发声困难以及吞咽和咀嚼困难)；(4)在发病后的2～10年内，演变为全身性肌张力障碍；(5)大多数患者也有一定程度的非运动受累，包括发育迟缓，智力障碍，小头畸形，身材矮小和其他神经或系统特征；(6)有些患者在头颅MRI T2WI或DWI上观察到了苍白球对称性低信号，随着年龄的增长异常信号减弱或消失[4-5]。就表型而言，具有KMT2B变异的患者表现出相对相似的病程，从儿童期发病的下肢肌张力障碍逐渐发展为具有明显的延髓和颅脑侵犯的全身性肌张力障碍[4-5]。本例患者特殊性在于:(1)发病年龄(19岁)比典型的KMT2B突变患者(6岁)[8]晚，说明此病并不限于儿童发病。(2)据报道[4]，除肌张力障碍外，大多数KMT2B突变患者还存在不同程度的其他特征，包括发育迟缓、智力障碍、小头畸形、身材矮小、眼球运动异常等。本例患者表现为孤立的肌张力障碍，此位点是否与孤立的肌张力障碍有关，尚需不明确。此外，在某些报道的病例中，在头颅MRI T2WI或DWI观察到了苍白球对称性低信号，以苍白球外侧为著，这种低信号的意义尚不清楚，可能与年龄有关，随着年龄的增长异常信号减弱或消失[4]。本例患者中没有异常的神经影像学发现。因肌张力障碍各型临床表现缺乏特异性，患者早期因为步态异常而多次在不同医院就诊，建议有条件的类似患者应尽早完善基因检测以明确病因。

本研究报道了1例KMT2B基因新突变c.6764delC导致的肌张力障碍，该病例扩展了对KMT2B的基因位点和临床表型的认识。加强对肌张力障碍患者的基因致病性的认识，将是未来精准诊断肌张力障碍和分类的重要基础，也是对未来可能基因治疗的有利促进。

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