儿童良性癫痫伴中央颞区棘波的演化机制研究进展

王健，刘灿，李秋波

儿童良性癫痫伴中央颞区棘波(BECT)又称Rolandic癫痫，是儿童期最常见的特发性局灶性癫痫综合征，人群患病率约10/210 000，约占各种儿童癫痫总体的15%～24%。起病年龄通常为3～13岁，发病高峰年龄为5～8岁，多见于男孩，男∶女比例为3∶2。癫痫发作通常在16岁之前自然缓解(起病后2～4年内)[1]。约75%的发作发生于夜间或日间睡眠时，多见于入睡不久或将醒时，持续时间一般为30～120 s。中央颞区棘波(CTS)或棘-慢复合波是其主要的EEG特征。BECT患者的癫痫发作即使得到有效控制，但其认知障碍仍然持续存在[2]。

目前认为BECT是从轻到严重脑功能损害的连续宽谱系疾病，称为癫痫失语谱系疾病(EAS),包括BECT、BECT变异型、Landau-Kleffner综合征(LKS)、癫痫性脑病伴睡眠期持续棘慢波(CSWS)等疾病。BECT变异型包括不典型儿童良性局灶性癫痫和BECT伴岛盖功能障碍等，LKS和CSWS被认为是EAS谱系疾病中最严重的两种表现形式。BECT是EAS谱系疾病中最轻的表现形式，BECT变异型的严重程度介于LKS、CSWS与BECT之间。

1 BECT演化的遗传学研究

EAS谱系疾病具有明显的遗传学倾向，目前认为属复杂多基因遗传和环境因素共同致病。现已发现多个基因与其相关，如GRIN2A、ELP4-PAX6、GABRG2、KCNQ2及KCNQ3、RBFOX1/3等。除特定基因外，特定基因序列的拷贝数变异(CNVs)也与BECT有关，其中16p11.2微重复被认为可能是BECT及其变异型的危险因素[3]。

1.1GRIN2A基因GRIN2A基因位于16p13.2染色体上，负责编码N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDARs)的GLuN2A亚基[4]。NMDARs是一种配体门控通道离子通道，由GluN1和GluN2或GluN3亚基组成。当机体出现基因突变或抗NMDARs抗体时会导致癫痫发作[5]。

据Lesca等[6]报道，20%的LKS、CSWS、非典型良性局灶性癫痫患者会出现GRIN2A的突变，而只有0.3%的BECT患者检测出GRIN2A变异。Lemke等[7]在一项队列研究发现，BECT患者的GRIN2A基因突变率为5.6%，在LKS患者中突变率为25.0%，在CSWS患者中，GRIN2A基因的突变率为17.6%。预示着患有严重谱系病患者的GRIN2A基因变异阳性率较高。GRIN2A突变所导致的NMDARs表达功能的增强或降低均可能会导致癫痫[8-10]。Addis等[11]研究发现，在GRIN2A中不同位点的突变会以不同方式影响受体表达和功能。Xu等[12]发现，在GRIN2A中c.1341T>A，p.N447K突变会增加NMDARs的平均电流密度及谷氨酸效能。同样，Gao等[13]发现在c.2191G>A，p.D731N突变导致谷氨酸效能降低3 000倍以上。根据GRIN2A的晶体结构，N447位于配体结合结构域边缘，D731在谷氨酸结合位点附近占据重要位置，这可能是不同突变点患者表现不同严重程度的原因。Strehlow等[14]发现，位于NMDARs跨膜区及连接区的错义突变与较严重的表型有关，而氨基末端或配体结合域处的错义突变与较轻表型有关。跨膜区和连接区的突变为多功能获得性，而配体结合域多为功能丧失性。对患者进行分子学分析来指导BECT个体化临床治疗是未来的趋势。

1.2ELP4-PAX6基因ELP4位于11p13染色体，参与了RNAPⅡ的转录及延伸，ELP4的异常表达会影响了皮质投射神经元的成熟。PAX6同样位于11p13染色体，与神经发育密切相关，突变会引起一定程度脑结构异常。Panjwani等[15]对BECT患者家系基因分析后发现，ELP4-PAX6基因上的非编码区rs662702与CTS相关，其机制可能是通过减少microRNA-328的结合来破坏PAX6的自动调节[16]，导致PAX6的表达上调，通过结合增强子来影响FOXP2基因的表达，FOXP2负责调控SRPX2/uPARW网络信号通路，导致大脑皮质投射神经元放射状迁移及末端分支的形成[17]，这过程可能参与了EAS谱系疾病中的言语障碍。ELP4-PAX6基因如何影响microRNA-328与EAS谱系疾病的致病机制需进一步的探究。

1.3GABRG2基因GABRG2位于4p12染色体，负责编码GABA A型受体(GABAA-R)的γ2亚基，GABAA-R属于配体门控氯离子通道，参与大脑中快速的抑制性突触传递, γ2亚基则参与突触后活动，包括突触递质的传递、聚集和维持等。当GABAA-R出现功能障碍时会使神经元细胞兴奋-抑制机制失衡，从而导致癫痫。Reinthaler等[18]研究发现，GABAA-R的p.Gly257Arg及p.Arg323Glu的突变产生了功能改变，提示GABRG2突变可能是BECT和BECT变异型的遗传危险因素。

1.4 其他基因 有些基因被发现与其他癫痫相关，但可能也与BECT有关。在KCNQ2相关的良性家族性新生儿惊厥中的部分患者EEG出现中央颞区棘波、尖波，提示与BECT可能有关。之前研究[19]提出RBFOX1/3的阶段突变增加了BECT的风险。BDNF、DEPDC5、PRRT2曾被怀疑与BECT有关，后证实无关。目前已报道的基因强调了特定基因对大脑发育的影响，提示了该疾病复杂的遗传机制[20]。

2 脑功能损害

正常睡眠期的慢波活动受连续异常放电的影响，损伤突触的建立和修饰功能，干扰神经环路的形成，从而影响脑神经网络的建立。EAS谱系疾病具有明显的年龄依赖性，多数癫痫发作会在青春期消失，EEG表现逐渐恢复正常，5～8岁患者呈明显高发趋势，过早的发病年龄被认为是BECT恶性演化的危险因素[21]，可能与癫痫放电干扰大脑发育有关。

2.1 神经结构 Kim等[22]报道，BECT患者的额颞叶、扣带回微结构的损害严重程度与癫痫发作次数相关，推测病变是神经元坏死缺失及相邻神经元突触连接损伤。BECT患者的脑白质微结构和认知障碍的改变与癫痫发作时间有关[23]。Kanemura等[24]研究发现，BECT患者的前额叶体积可见明显缩小，而当发作频次减少后，前额叶体积会出现增长趋势。异常放电和癫痫发作均可影响大脑结构的发育，与患者预后有关。Thorn等[25]发现，BECT患者丘脑皮质环路与Rolandic区的发育异常，且会随着时间而加重，这可能是病因之一。癫痫发作缓解意味产生成功的代偿机制，但是结构损害会持续影响认知功能等方面。

LKS患者的语言中枢或联合皮质的异常放电会对神经通路造成损伤导致语言障碍[26]，且绝大多数不存在脑结构异常。而多数CSWS患者存在脑结构异常，如巨脑回畸形、外侧裂周区多小脑回畸形、脑室周围白质软化等[27-28]。目前认为患者的认知功能与丘脑体积及丘脑皮质连接有关[29]。当丘脑失去对部分皮质的控制时会导致过度兴奋的皮质网络[30]。Kersbergen等[31]研究发现，新生儿期出现丘脑损伤的患者在数年后更易出现睡眠中癫痫性电持续状态(ESES)现象，这提示ESES存在潜在的发育性因素。Van Den Munckhof等[32]同样报道了丘脑显微结构及体积的变化对神经发育的重要性，并且与棘波指数(SWI)有关。丘脑损伤与认知功能的关系提示ESES可能是体现丘脑损伤严重程度的标志。

2.2 功能网络 BECT患者主要涉及默认模式网络(DMN)、注意网络和语言网络。曲冰倩等[33]报道，BECT患者在多个DMN脑区出现功能异常，DMN功能异常与认知损害有关。目前发现BECT患者存在额顶叶局部发育障碍、代谢异常以及颞叶、扣带回等微结构的损害，这些区域与注意网络密切相关。BECT患者在腹侧注意网络表现为功能连接增强，在背侧表现为功能连接下降，这可能反映患者注意控制的缺陷[34]，且BECT患者的异常放电主要影响背侧和腹侧注意网络。发病年龄被认为是注意网络损害的危险因素，但目前认为在癫痫完全缓解后不存在注意网络损害[35]。Xiao等[36]发现，在BECT患者异常放电期间，语言网络区域之间功能连接增强，提示对语言网络产生短暂破坏。Agarwal等[37]在对MRI阴性CSWS患者行PET/CT时发现单侧或双侧丘脑的功能异常，提示可能CSWS与丘脑皮质回路有关。Malfait等[38]对BECT患者行阅读理解任务fMRI时发现大脑激活范围比正常儿童更加广泛，分析这或许是一种补偿效应。

3 EEG

中央颞区棘波是BECT重要的诊断标准，以睡眠期放电为主，通常在思睡早期和非快速眼动睡眠(NREM)Ⅱ期被激活，解剖位置为大脑中央-感觉运动皮质，即Rolandic区和颞叶皮质。Kanemura等[39]认为长期高频率、大量发作间期、长期额区的异常放电预示着BECT预后不良。Kim等[40]对使用脑磁图记录到的棘波偶极子(SD)进行分析，预后良好患者的SD正极指向前额，而预后不良患者则指向后方，预后良好患者的CTS来源于大脑的外侧、前部和下部，矢量方向与预后不良患者有着明显差异，提示当SD定位于外侧裂上部-额区时，可能预后良好。

3.1 ESES ESES多出现在EAS谱系疾病中，指在NREM睡眠期间持续或几乎持续的癫痫电活动，可导致高级皮质功能受累引发神经功能损害。通常以SWI来表示，多数以SWI≥85%为标准，部分癫痫中心认为25%依然可诊断[41]，ESES的关键是睡眠期间认知功能所涉及皮质区域的癫痫电活动的增加，SWI不是唯一的标准[42]。Zhang等[43]研究发现SWI≥55%是BECT患者认知损害的一个重要临界值。

睡眠慢波(SSW)是皮质神经元网络的同步活动(去极化)和沉默(超极化)所产生，在学习和记忆中起着重要作用。SSW的斜率与神经元的同步性密切相关，SSW越陡表示神经元同步性越高[44]。清醒下神经元网络中的突触强度会增加，而睡眠中突触强度会被重整或减弱。突触强度减弱伴随着神经元网络同步性的降低，在EEG中表现为SSW斜率的下降，以SSW斜率的下降来衡量突触强度的减弱[45]，突触强度的减弱对保持大脑网络的高效性有重要作用。Bölsterli等[42]发现ESES活动期SSW斜率的下降在ESES缓解期时会得到恢复，神经功能损害的严重程度可能与ESES期间SSW受损的程度有关，ESES缓解后的神经功能恢复可能与SSW受损的恢复有关。对NREM期SSW的分析可以帮助ESES认知结局的预后判断。

3.2 睡眠纺锤波(SS) SS是指在低波幅脑电波背景下、频率为11～15 Hz的高波幅、阵发的纺锤型电活动，是进入NREM睡眠Ⅱ期的标志，其受丘脑皮质投射系统的调节，通过周期性同步节律参与大脑可塑性及记忆巩固的过程[46]。Fernandez等[47]证明SS可将信息从边缘结构同步至大脑皮质，会导致脑成熟和记忆巩固过程中皮质突触连接的增强。现多认为BECT患者存在丘脑皮质回路的功能障碍，其癫痫电活动可能会阻碍SS的产生，棘波和SS之间可能是利用相同丘脑皮质回路的竞争关系[48]。anldag等[49]在BECT患者中监测到SS的波幅、持续时间及密度均出现降低。BECT患者的SS损害被证实与患者的智力、精细运动能力和处理问题速度有关，说明丘脑皮质回路的功能障碍是BECT癫痫发作和认知损害的基础[50]。目前SS有望成为BECT患者认知损害的标志物及潜在的治疗靶点。

3.3 高频振荡(HFOs) HFOs指频率范围在80～500 Hz的高频信号，根据频率范围，HFOs可分为ripples(80～250 Hz)、fast ripples(250～500 Hz)。目前有研究[51-52]认为ripples与致痫灶或发作起始区有关，ripple的分布空间及频次与癫痫发作相关。Van Klink等[53]提出，BECT患者如果没有ripples的出现则提示预后良好，当发现ripples时预示发作频繁，可能需要药物控制。操德智等[54]报道4例出现ripples的BECT患者均出现ESES，且预后不良。目前认为ripple与癫痫放电有不同的病理学机制。Kramer等[55]研究发现抗癫痫药物治疗不会影响BECT患者的ripple频率，而癫痫发作频繁的患者与发作较少的患者相比ripples会相对较多，提示ripples可能成为评估药物治疗效果的指标。

BECT作为一种常见的儿童期的局灶性癫痫，可经不同途径演化进展为BECT变异型、LKS、CSWS等，造成不同程度的神经功能障碍，虽然发生演化的机制仍不明确，但在遗传学、脑结构、脑功能、EEG、高频震荡等方面已取得一定的进展。目前各项研究大多数为小样本，仍需大样本、多中心的研究进一步讨论证实。希望未来有更多研究来探究发病机制，为癫痫的精准治疗及神经功能的保护提供更多的帮助。