线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作合并复发性流产1例

孟祥鹏，闫焕利，许光霞

作者单位：252600 聊城市第二人民医院神经内科(孟祥鹏、许光霞)，新生儿科(闫焕利)

线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作(MELAS)，是一种多系统受累的罕见和严重的遗传代谢性疾病，通常与mtDNA第3243位点发生A>G基因突变有关，主要临床特征为渐进性加重的脑病和卒中样发作，极易致残或早期死亡[1]。现报道我院收治的1例MELAS患者的临床资料，患者合并复发性流产，婚后首次发作MELAS时被误诊为病毒性脑炎，第2次发作时正处于妊娠期，经外周血基因检测方得以确诊MELAS，并顺利产下健康男婴1名。mtDNA 3243A>G突变与复发性流产是否有相关性，国内外文献尚未见相关报道。

1 病例患者，女性，37岁，因“胡言乱语9 d，发作性四肢抽搐6.5 h”于2018年1月15日入院。患者于入院前9 d无明显诱因突然出现胡言乱语，伴有恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物。6.5 h前患者出现发作性四肢抽搐，表现为全面强直-阵挛发作，约1 min左右四肢抽搐自行缓解，但仍有意识不清，共发作约五次。2017年12月5日因停经行早孕试纸检查提示(+)，2018年1月5日在我院行子宫彩超示“早孕、活胎，胎芽大小相当于9周0 d”。患者既往有复发性流产史12年，婚后孕8周+自然流产2次，孕20周+胚胎停止发育2次，曾就诊于多家三级医院生殖中心，并行清宫手术2次，术后完善流产组织染色体检查，均未发现明显异常。4年前曾因“记忆力下降13 d，右侧肢体活动不灵11 d”第1次在我科治疗(2014年2月14日)。住院期间出现高热、一过性四肢抽搐及发作性额颞部头痛。首次住院期间辅助检查：腰椎穿刺颅内压116 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，CSF无色、透明，细胞计数50×106/L，蛋白532 mg/L，糖3.94 mmol/L，氯化物115.8 mmol/L；EEG：弥漫性慢波，以左颞叶为著；头颅MRI：左侧颞顶枕叶、丘脑多发异常信号，考虑脑炎可能大(图1)。当时诊断为病毒性脑炎，给予抗病毒、脱水降颅压、补液及营养支持治疗，治疗后15 d后病情好转出院，遗留有反应迟钝、记忆力下降及右上肢活动欠灵活。患者自幼身材矮小、听力逐年下降，25岁结婚，月经规律，末次月经日期为2017年10月25日。否认家族中类似病史。入院查体：身材消瘦，昏睡状态，查体欠合作。双侧瞳孔等大、等圆，直径约3.0 mm，对光反射存在，余颅神经检查不配合。四肢刺激后可活动，肌张力正常，双侧腱反射()。双侧病理征(+)。脑膜刺激征(-)。心肺腹部查体未见明显异常。辅助检查：血常规：白细胞13.79×109/L、中性粒细胞92.0%。血气分析：乳酸11.7 mmol/L(正常值0.5～1.8 mmol/L)。凝血指标、糖化血红蛋白及生化系列均未见明显异常。头颅MRI：脑内多发异常信号(以皮质为主，右侧颞枕顶叶区为新发病变)，脑萎缩，符合线粒体脑病表现(图2)。外周血线粒体基因检测提示MT-TL1基因的变异m.3243A>G，突变比例为11%(图3)。诊断：MELAS。给予患者地西泮控制癫痫，同时予以辅酶Q10为基础的多种维生素并用的“鸡尾酒疗法”。入院第2 d患者四肢抽搐得以控制，至第10 d时神志转清，能够自主下床活动，行血乳酸丙酮酸最小运动量试验筛查提示阳性，建议其完善MR波谱成像检查证实有无病灶区及CSF区乳酸双峰，患者及家属因经济原因拒绝，住院12 d后病情好转出院。

图1 第1次MELAS发作时头颅MRI+DWI示左侧颞顶枕叶、丘脑多发异常信号(箭头所指)

图2 第2次MELAS发作时头颅MRI+DWI示脑内多发异常信号(以皮质为主，右侧颞枕顶叶区为新发病变)，脑萎缩(箭头所指)

图3 基因检测。MT-TL1基因的变异m.3243A>G(箭头所指)

患者出院后定期来我科及妇产科复查，妊娠过程中胎儿各项发育良好，产前MELAS未再复发，后于2018年7月11日在全麻下行子宫下段剖宫产术，产下健康男婴1名(体重3 150 g)。患者产后规律服用左乙拉西坦(每次500 mg，2次/d)进行抗癫痫治疗，平均每年癫痫发作2～3次，随访其子身体健康。

2 讨论MELAS的临床表现缺乏特异性，且每次发作的表现常不相同，极易漏诊或误诊。本例患者首次发病时，主要表现为高热、头痛、癫痫及精神症状等，结合EEG、CSF及影像学检查，误诊为病毒性脑炎。有研究[2]显示，头颅MRI联合DWI在鉴别早期病灶是否为卒中样发作中发挥了极其重要的作用。第2次发病时，患者出现难以解释的、持续的高乳酸血症，对比分析前后2次的MRI检查特点显示，病变是自一侧颞叶开始，逆时针方向向对侧脑叶发展，与脑血管供血分布无相关性。有研究[3]表明，线粒体功能异常可导致包括脑、耳等多器官病变，且听觉受损水平与线粒体病变严重程度密切相关，故高度怀疑MELAS的可能，最终通过血液基因检测得以确诊。需要注意的是：(1)约80%的MELAS患者可出现mtDNA 3243A>G突变，若检测第3243位点未见明显病变，还需进一步检测有无3271T>C等其他热点基因突变。(2)线粒体基因突变在人体不同组织的比例各不相同。有研究[4]表明，血液细胞的线粒体基因突变检出率要低于肌肉组织、甚至低于尿液，因此血液基因检测并非诊断MELAS绝对可靠的依据，阴性结果并不能完全排除MELAS，基因检测存在一定的局限性，并不能完全替代肌肉活检。

mtDNA 3243A>G是最常见的线粒体基因突变，是一系列疾病的共同病因，MELAS是其中最常见的一种临床表型，该基因突变不仅累及脑、骨骼肌、心脏及肝脏等诸多器官，对孕产妇亦有重大的影响[5]。近年来，国外学者在研究线粒体疾病与妊娠和分娩的关系以及与之相关的病理生理机制方面取得了长足的进步。有研究[6]发现，女性线粒体病患者在妊娠与分娩过程中，并发流产、早产或先兆子痫等产科并发症的风险更高。另有研究[7]证实，与健康产妇或其他类型的线粒体病相比，在妊娠、剖腹产及早产过程中，mtDNA 3243A>G突变的孕妇流产或并发严重产科并发症，如妊娠期糖尿病、呼吸衰竭及高血压病等风险明显增加。与此同时，胎儿极易早产，具有低体重、易感染等特点，大部分胎儿需转入新生儿监护室进一步治疗。分析可能MELAS患者在妊娠期的呼吸系统能量需求明显增加，导致ATP生成量明显提高，而长时间超负荷的ATP供给，进一步加重了线粒体的功能障碍。有学者[5]回顾了大量国内外关于MELAS的文献发现，非神经系统症状个体差异很大，但尚未发现合并复发性流产的报道。所谓复发性流产，即为3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失。复发性流产的病因十分复杂，包括染色体异常、基因变异、子宫解剖结构异常、抗磷脂综合征及内分泌异常等，其中染色体异常约占全部已知病因的60%，但仍有约40%～60%的患者发病原因不明[8]。本例患者在就诊于我院前反复流产4次，曾就诊于多家大型医院的生殖中心，排除了解剖结构、内分泌疾病、感染、免疫功能异常、血栓前状态、全身性疾病及环境因素等可能，亦排除了胚胎染色体异常的可能，但夫妇双方均未行基因测序检查。复发性流产病因异质性很高，除夫妇及胚胎染色体异常之外，某些基因变异亦有可能引起反复流产。有研究[9]阐明，CCDC68、CBX3、CENPH、PIF1、PLK1及REXO4等基因，都与早期胚胎发育相关，缺乏或变异会引起致死效应，最终导致复发性流产。另外，尚有多种基因尚未被发现或证实。综上可以发现，某些基因变异是复发性流产的明确病因，但mtDNA 3243A>G突变是否为其中的“罪魁祸首”之一，目前国内外尚无类似报道或研究。该患者第5次妊娠时MELAS复发，对其应用了以辅酶Q10为基础的多种维生素并用的“鸡尾酒疗法”[10]，一定程度上改善了线粒体呼吸链氧化磷酸化功能障碍，缓解了子宫的“卒中样发作”。患者最终在妊娠37周后，成功产下1名健康男婴，故考虑复发性流产可能是MELAS的非神经系统表现形式，亦有可能与mtDNA 3243A>G存在某种相关性。

综上所述，MELAS的病情存在复杂多变性，当患者出现卒中样发作、癫痫及高乳酸血症等时，需要警惕罹患本病的可能，基因检测在确诊过程中发挥了决定性作用。mtDNA 3243A>G突变与复发性流产是否具有相关性，其病理生理机制仍未完全明确，尚需进一步的大样本基础和临床研究加以证实。