脑电图功率谱比值和神经心理测验在主观认知下降诊断中的意义

陈晓鹏，陈思远，曹韦，庄原苏，李学忠

随着对Alzheimer’s病(AD)研究的不断深入，从AD到轻度认知障碍(MCI)，再到近年来提出的临床前AD，AD的诊断不断提前。临床前AD，即主观认知下降(SCD)，是指个体主观上认为自己较之前正常状态有记忆或认知功能下降，而客观的神经心理测验在正常范围之内。2014年SCD协作组(SCD-I)正式提出SCD这一术语并制定了SCD研究框架[1]，由于SCD是一个主观感觉，常规的神经心理测验如MMSE、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)大都正常，因此，积极寻找诊断SCD的生物标记物对于早期诊断SCD意义重大。目前国内外对于SCD的研究大都集中于神经影像上，如结构MRI(sMRI)、DTI、静息态功能MRI(rs-fMRI)、氟脱氧葡萄糖(FDG)-PET等。EEG简便、易行，普及范围更广，也更加注重脑功能的改变，已有较多在MCI和AD中的研究报道，但在SCD的研究中较少。本研究即通过对SCD的患者进行定量EEG(qEEG)检查计算功率谱比值，同时进行一系列的神经心理学测验，旨在探讨EEG功率谱比值以及神经心理学测验在SCD诊断中的价值。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2019年11月至2021年1月在我院门诊就诊的SCD患者60例，其中男性23例(38.33%)，女性37例(61.67%)；年龄60～80岁，平均(66.43±5.12)岁；受教育年限5～15年，平均(9.90±2.72)年；MMSE评分25～30分，平均(28.15±1.86)分；合并高血压13例，糖尿病10例；右利手60例。纳入标准：(1)符合SCD诊断标准[1]：与之前正常状态比，自我感觉持续的认知功能下降，且与急性事件无关；经年龄、性别、受教育年限校正后，标准认知测试正常，或未达到MCI诊断标准；排除焦虑抑郁及其他可导致认知功能下降的神经系统疾病及系统性疾病；(2)年龄≥60岁；(3)初中以上文化程度，MMSE≥25分；(4)能够配合完成神经心理测验。另选取30名健康者作为对照，其中男性14例(46.67%)，女性16例(53.33%)；年龄60～78岁，平均(65.37±4.92)岁；受教育年限5～16年，平均(10.37±2.47)年；MMSE评分26～30分，平均(28.37±1.47)分；合并高血压9例，糖尿病7例；右利手30例。两组在年龄、性别、平均受教育年限、MMSE、合并基础疾病、左右例手上相比差异无统计学意义(均P>0.05)。本研究通过本院伦理委员会审批。患者及家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 EEG检查方法 采用SOLAR6000B(北京太阳公司)监测仪，记录所有受试者清醒和闭眼休息状态下的EEG 30 min。采用国际10～20系统标准，主要记录参数：电极阻抗≤5 kΩ，采样频率500 Hz,时间常数0.3 s，带通滤波1～35 Hz。选取无伪差的信号进行分析。由监护仪自带软件计算每个导联以下频段的绝对功率：δ(0.8～3.9 Hz)、θ(4.0～7.9 Hz)、α(8.0～12.9 Hz)和β(13.0～30.0 Hz)，根据以上结果计算出每个脑区的功率谱比值(δ+θ/α+β)作为观察评估指标进行比较。脑区的划分额叶(F3+F4+F7+F8+FZ)、中央区(C3+C4+CZ)、颞叶(T3+T4+T5+T6)，顶叶(P3+P4+PZ)和枕区(O1+O2)。

1.2.2 神经心理学测验 选取对早期认知损害较为敏感的神经心理学测验进行筛查[2]，采用画钟测验、连线测验A、连线测验B评估额叶执行功能，使用Rey听觉词语学习测验(RAVLT)检查即刻记忆和延迟回忆评估记忆力，使用数字广度测验评估注意力,使用Boston命名测验评估语言功能。

2 结 果

2.1 两组神经心理学测验检查结果 见表1。 SCD组即刻记忆、延迟回忆、倒背的评分明显低于健康对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。

表1 两组神经心理学测验结果[M(Q25,Q75)]项目SCD组(n=60)健康对照组(n=30)Z值P值执行功能 画钟测验3.0(2.0,3.0)3.0(2.8,3.0)-0.5030.615 连线测验A70.0(65.0,75.0)70.0(61.5,75.0)-0.2700.787 连线测验B175.0(163.5,180.0)172.5(155.3,181.5)-0.5410.589记忆力 即刻记忆15.0(15.0,16.0)16.0(15.0,16.3)-2.7450.006 延迟回忆4.0(4.0,5.0)5.0(4.0,5.0)-3.3270.001注意力 顺背8.0(7.0,9.0)8.0(7.8,9.0)-1.1910.234 倒背6.0(5.0,7.0)6.0(6.0,7.0)-2.1200.034语言功能25.5(24.0,26.8)26.0(24.8,28.0)-1.8310.067

2.2 两组各脑区功率谱比值结果 见表2。 SCD组额区、颞区的EEG功率谱比值明显高于健康对照组，两组相比差异有统计学意义(均P<0.05)。

表2 两组各脑区功率谱比值[M(Q25,Q75)]脑区 SCD组(n=60)健康对照组(n=30)Z值P值额区 0.35(0.33,0.37)0.34(0.32,0.35)-2.9430.003中央区0.34(0.32,0.36)0.34(0.32,0.34)-1.8160.069颞区 0.32(0.31,0.34)0.29(0.29,0.31)-5.9180.000顶区 0.32(0.32,0.33)0.31(0.30,0.34)-0.2020.840枕区 0.31(0.29,0.32)0.30(0.29,0.32)-0.2850.775

2.3 SCD组神经心理测验和脑区功率谱比值的相关性分析 将神经心理学测验有统计学差异的项目(即刻记忆、延迟回忆、倒背)同EEG功率谱比值有差异的脑区(额区、颞区)进行Spearman相关分析，结果显示SCD组颞区的EEG功率谱比值与延迟回忆呈中度负相关(r=-0.628，P<0.05)。

3 讨 论

文献[3]报道，SCD患病率为12.3%～46.5%，Hao等[4]调查了我国北京顺义地区2 689名年龄在60～80岁的人，根据ADNI2[1]的标准得出，SCD的患病率约为18.8%。Yue等[5]对76例诊断为SCD的患者进行了长达7年随访，最后有24例由SCD发展为MCI，这是迄今为止最大的SCD-MCI转换的回顾性研究。因此如能早期诊断SCD，则可将AD的发病时间推迟，医疗费用大为减少。EEG是一种非侵袭性检查手段，对大脑的功能变化较为敏感，有研究[6]发现，EEG的慢波多少与认知损害程度有直接的关联。qEEG为EEG分析提供了客观量化的参数，有研究[7]结果显示,MCI组的qEEG特征介于正常认知组和痴呆组之间，提示qEEG分析有潜在的生物标志物作用，有可能应用于早期认知损害的研究。但绝对功率在个体中变异范围较大，难以制定一个完善的诊断标准。相对功率比值也就是各脑区慢波和快波的比值(δ+θ/α+β)，是一个比较稳定的指标。Jones等[8]研究AD的qEEG发现其以α和β频带功率值的下降并伴有θ和δ波频带功率值的升高为突出表现。杨鹏等[9]报道的AD组全脑区域(δ+θ/α+β)高于对照组。本研究显示，SCD组仅额区、颞区的EEG功率谱比值高于健康对照组，提示在SCD期，大脑已经出现了电生理改变，且最先在这两个脑区出现脑功能的改变。López-Sanz等[10]的研究也发现和健康对照组相比，在SCD阶段α频段的相对功率就已降低，至MCI阶段进一步降低。EEG显示的δ和θ节律增加被认为是皮质和皮质下区域功能障碍的表现，伴有部分大脑皮质的传入神经阻滞[11]。有研究[12]利用DTI分析发现，在SCD患者中额叶和颞叶存在不同程度的萎缩。在FDG-PET研究中，有报道[13]SCD患者右颞中回的葡萄糖低代谢可能是SCD的典型特征，可以作为SCD潜在的生物标志物。在一项将EEG和FDG-PET相结合的研究[14]中发现，在葡萄糖代谢较低的皮质区域，δ活动较高，α活动偏低。以上关于大脑结构和代谢的研究，和本研究脑功能的改变部位相似，提示EEG功率谱比值在SCD诊断上具有一定的价值。

神经心理学量表对认知功能的评估是最常用、最简便、最有效的手段。MMSE做为整体认知筛查工具，得到了国际上的认可，可用来鉴别MCI和AD，但对早期的认知损害容易漏诊，SCD人群认知功能尚处于代偿阶段,常规心理学量表往往正常。本研究中SCD组和正常对照组MMSE评分比较差异无统计学意义。但选用特定认知域的神经心理量表进一步分析发现，SCD组即刻记忆、延迟回忆、倒背的评分低于健康对照组，提示SCD患者早期即存在认知功能受损，但不易被MMSE检查所发现。进一步分析发现，SCD主要表现在记忆力受损上,特别是延迟记忆，提示SCD患者早期存在特定认知域的受损。MMSE量表的延迟回忆在两组之间未有差异，考虑与其简单(只有皮球、国旗、树木三个单词)有一定关系。有研究[15]发现，SCD人群的RAVLT分数较正常人下降，RAVLT的延迟回忆对SCD早期的测量非常敏感且具有特异性。颞叶和记忆关系最密切，在结构影像还没有明显变化的时候，颞区的EEG功率谱比值已经发生明显变化，提示该部位脑功能的改变足以引起认知的改变，可做为SCD早期的监测指标。和本研究不同的是，Sun等[16]利用rs-fMRI分析了SCD和健康受试者的低频震动幅度(ALFF)发现，SCD患者双侧顶下小叶、右侧颞上回、右侧枕中下回和右侧小脑后叶ALFF均增加，与RAVLT存在显著负相关性的是左下顶叶ALFF。研究[17]显示SCD最常见的认知损害领域是情景记忆，其次是执行功能。由于本研究选择的是受过初中以上文化教育的研究对象，具备一定的认知储备，像画钟测试、Boston命名需要一定思考的测验在早期并未受损。本研究进一步对SCD组神经心理测验和脑区功率谱比值进行Spearman相关分析发现，颞区的EEG功率谱比值与延迟回忆呈中度负相关(r=-0.628，P<0.05)，提示颞区的EEG功率谱比值能评估延迟回忆的严重程度，二者均有助于提高SCD的诊断水平。

SCD因缺乏客观的临床证据，导致其诊断有一定的困难，因此国内外学者近年来一直致力于寻找有效的生物标志物。查阅文献，国内研究大都集中与神经影像方面。有研究[18]利用sMRI研究了SCD和正常对照组之间的颅脑结构在神经解剖学上的不对称性后发现，在侧脑室和小脑白质部位存在体积、表面积和形状的改变，提示利用sMRI监测这些改变可提示疾病的进展。Sun等[16]利用sMRI发现，SCD和健康受试者之间的灰质体积并无差别。有报道[19]通过DTI研究发现，SCD患者中存泛的白质病变，认为与他们早期的记忆力下降有关。Luo等[20]的研究也得到了类似的结果。有研究[21]提出了fMRI成像时间序列的功能临界性定点指数(vIFC)的概念，发现SCD患者的右中颞回vIFC与MoCA的总分有着显著负相关关系，提示vIFC可以作为未来研究SCD的敏感神经影像标志物。rs-fMRI是近年来研究热点，有研究[22]利用rs-fMRI通过联合应用局部一致性和功能连接对SCD患者进行研究。于海阔等[23]利用ALFF图以及DTI数据的部分各向异性图，采用联合独立成分分析进行融合分析，实现了AD的功能-结构改变同步评估。PET虽有不少报道，但其高成本决定了目前在我国还具有很大的使用局限性。本研究则尝试用广泛普及的EEG，通过对不同脑区EEG功率谱比值的测定，发现在SCD患者中额区和颞区的EEG功率谱比值下降，且颞区的下降和神经心理学测试中的延迟回忆呈负相关关系，因此，颞区的EEG功率谱比值、延迟回忆测验对早期诊断SCD有一定的临床意义。但本研究样本量偏少，未对EEG功率谱比值诊断SCD的敏感度和特异度、ROC曲线等进行分析，有待今后进一步深入研究。