非优势大脑半球缺血性脑卒中患者存在的急性期脑功能连接改变：基于rs-fMRI技术

高静纯，郑玉琳，陈泰澍，杨灿洪，李奇雄，刘松岩，张 晶，陈俊琦

南方医科大学第三附属医院1康复医学科，3神经内科，广东 广州 510630；2南方医科大学中医药学院，广东 广州 510515；4吉林大学附属中日联谊医院神经内科，吉林 长春130033

急性缺血性脑卒中是导致人类死亡和残疾的主要原因［1-4］，及时的诊断和治疗是降低死亡率和致残率的根本之措。传统的CT、MRI等结构成像能快速确定病灶的结构和范围，但仅能反映脑细胞受损的最终结局。生理学家发现，大脑各种神经活动是在脑区的相互协调和两侧大脑半球的紧密配合下完成的［5］。因此，脑卒中发生后，大脑的改变远比结构成像所见的要更复杂多变。近年来随着功能成像技术的进步与发展，静息态功能磁共振成像技术(rs-fMRI)的出现，为探索脑卒中的脑功能变化提供了新的视角。研究者利用rs-fMRI发现大脑在静息状态下存在相对稳定的脑功能网络［6］，发生脑卒中后，脑区之间的联系发生改变，功能网络也出现了重组。研究脑卒中发病后多重功能网络模型的复杂改变，能从脑功能水平早期揭示脑的病理生理变化［6］，可以进行针对性治疗，对患者功能恢复更具意义。

优势大脑半球（左半球）与非优势大脑半球（右半球）具有功能不对称性，两侧大脑半球也存在相互制约关系［7］。我们猜测不同大脑半球的脑卒中患者，其大脑的脑功能改变应该各具特异性，然而目前缺乏相关研究。因此，本研究拟采用rs-fMRI技术探究非优势大脑半球（右半球）急性缺血性脑卒中患者大脑的功能网络改变，以期为急性脑卒中的治疗提供神经影像学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

基于脑卒中患者在rs-fMRI图像采集和数据统计的复杂性和特殊性，以及参考国内外有关脑卒中患者运动功能障碍的影像学文献［8-9］，同时考虑20%的脱落率，每组纳入15例受试者。选择2017年1～12月在吉林大学中日联谊医院招募的15例健康中老年受试者作为正常组。纳入标准：年龄40～70岁，男女不限；饮食规律，不嗜烟、酒，24 h内无饮茶和咖啡，睡眠正常，体型适中；近1月内未接受过头颅针刺和头部物理因子治疗；右利手（应用北京医科大学第一医院神经内科的利手判定标准进行利手判定）；签署知情同意书，自愿接受试验者。排除标准：既往有脑卒中病史；感觉性失语/混合性失语，或有幽闭恐怖症、痴呆等精神病史，影响实验过程中的交流和操作者；妊娠、哺乳期妇女；体内有金属类物质（如心脏支架）；存在脑血管病理性变异者；兼有其他心血管、肾、肝疾病及肿瘤，且影响试验结果者；有高血压或糖尿病或甲状腺疾病病史，且近期病情控制不佳者。正常组有1例在试验中睡着，2例T1 MPRAGE扫描参数与试验设计不同，数据均予以剔除，最终纳入12例健康受试者，男性4例，女性8例，年龄56.17±3.83岁（表1）。

招募非优势大脑半球急性缺血性脑卒中的患者15例，为卒中组（母语为汉语的人种中，右利手者优势大脑半球多为左侧大脑半球［10］，故本试验中15例右利手受试者的优势大脑半球为左侧大脑半球，非优势大脑半球为右侧大脑半球）。纳入标准：符合中华医学会神经病学分会脑血管病学组于2014年发布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》的相关诊断标准［11］；经MRI或者CT检查，确诊为右侧大脑中动脉供血区皮质下梗塞，表现为典型的偏身运动和感觉障碍者；病情比较稳定者；年龄40～70 岁；接受西医常规药物治疗（尤瑞克林、丁苯酞等促进侧支循环药物除外）；饮食、睡眠、体质量基本正常，不嗜烟酒茶咖啡等；右利手；签署知情同意书，自愿接受试验者。排除标准：病程长于72 h者；经CT检查伴有脑出血者；存在脑血管病理性变异者；兼有其他心、肾、肝疾病及肿瘤，且影响试验结果者；有意识障碍，或感觉性失语/混合性失语，或有幽闭恐怖症、痴呆等精神病史，影响实验过程中的交流和操作者；妊娠、哺乳期妇女；体内有金属类物质；同时接受经颅磁刺激治疗，或经颅直流电治疗，或脑电生物反馈治疗者；有高血压或糖尿病或甲状腺疾病病史，且近期病情控制不佳者。卒中组中有3例患者因不能耐受长时间的磁共振扫描，未能完成fMRI-BOLD数据收集，2例患者回波平面成像（EPI）扫描参数与试验设计不同，数据均予以剔除，最终纳入10 例患者，男性8 例，女性2 例，年龄59.40±7.65岁（表1）。本研究已获得吉林大学中日联谊医院伦理委员会的批准（No：2016ks043）。

表1 正常组和卒中组的一般资料Tab.1 General information of normal group ans stroke patients group

1.2 检查方法

采用西门子3.0 T超导MRI 系统和标准头部线圈，获取T1 MPRAGE和rs-fMRI（EPI序列）为主的数据。技师要求受试者仰卧于磁共振扫描床，并将其头部用泡沫垫固定在线圈内，以保持头部不动。嘱受试者保持清醒，用黑色眼罩遮盖双眼，海绵耳塞堵塞双耳，封闭视听，平静呼吸，尽量不进行特定的思维活动。

T1 MPRAGE扫描参数：3D TFE 序列横断面扫描，获得全脑高分辨率T1WI解剖像。扫描参数：脉冲时间2300 ms，回波时间2.45 ms，转角8°，视野250 mm×250 mm，层厚1 mm，体素1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm，矩阵=256×256，层数192。

fMRI-BOLD扫描参数：采用单次激发回波平面成像（EPI）技术横轴位扫描。扫描参数：脉冲时间2000 ms，回波时间30 ms，转角90°，层厚3.5 mm，层间距0.7 mm，体素3.5 mm×3.5 mm×3.5 mm，视野224 mm×224 mm，重复次数240，矩阵=64×64，层数37，共8 min。

1.3 数据处理

以功能连接作为本研究的观察指标。由专人整理和保存数据，包括受试者的一般资料，如年龄、性别、病程等及EPI为主的图像数据；并基于Matlab 2012a平台，利用DPABI工具包启动统计参数图（SPM 12），对两组数据进行去除时间点、时间校正、头动校正、T1配准、去除协变量、去线性漂移、图像滤波等处理后进行建模，计算各组患者功能连接值。

1.4 统计学分析

基于Matlab 2012a平台使用DPABI工具包，对两组功能连接值进行统计学分析，获取统计参数图，并进行识别、校正（TFCE校正，threshold<0.05），获得功能连接值变化有统计学差异的脑区解剖位置及激活强度，由有经验的神经内科医师根据解剖知识和临床经验对其进行最后校正。以性别、年龄和头动作为协变量。

一般资料采用SPSS20.0统计软件进行统计学分析，计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义；对符合正态性分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本t检验，以P<0.05为差异有统计学意义（表1）。

2 结果

2.1 与右侧背外侧额上回（ROI4）功能连接出现特异性变化的脑区

以左后扣带回（BA30）为主，向BA18、BA19、梭状回、距状裂周围皮层延伸的脑区，以左BA18为主的脑区，以左侧BA18、BA19为主的脑区，以左楔叶（BA18）为主的脑区，以左楔叶（BA19）为主的脑区功能连接增强（表2、图1）。

图1 与ROI4种子点的功能连接增强的脑区Fig.1 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI4.

表2 与ROI4种子点的功能连接出现特异性变化的脑区Tab.2 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI4

2.2 与右侧眶部额上回（ROI6）功能连接出现特异性变化的脑区

以左BA18为主的脑区，以左颞上回（BA42）为主的脑区，以右楔前叶、楔叶为主的脑区，以右楔前叶（BA7）为主的脑区，以左楔叶，向左楔前叶延伸的脑区，以右楔前叶为主的脑区功能连接增强（表3、图2）。

图2 与ROI6种子点的功能连接增强的脑区Fig.2 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI6.

表3 与ROI6种子点的功能连接出现特异性变化的脑区Tab.3 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI6

2.3 与左侧中央沟盖（ROI17）功能连接出现特异性变化的脑区

以左距状裂周围皮层为主，向舌回延伸的脑区，以左楔叶（BA19）为主的脑区功能连接增强（表4、图3）。

图3 与ROI17种子点的功能连接增强的脑区Fig.3 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI17.

表4 与ROI17种子点的功能连接出现特异性变化的脑区Tab.4 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI17

2.4 与右侧眶内额上回（ROI26）功能连接出现特异性变化的脑区

以左梭状回（BA37）为主的脑区，以左小脑后叶（山坡）、梭状回（BA37）为主的脑区，以右梭状回为主的脑区，以右后扣带回（BA30）和距状裂周围皮层为主的脑区功能连接增强（表5、图4）。

图4 与ROI26种子点的功能连接增强的脑区Fig.4 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI26.

表5 与ROI26种子点的功能连接出现特异性变化的脑区Tab.5 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI26

2.5 与左侧岛叶（ROI29)功能连接出现特异性变化的脑区

以左梭状回、舌回（BA19）为主的脑区，以左舌回、距状裂周围皮层为主的脑区，以左后扣带回(BA30)、距状裂周围皮层为主的脑区，以右楔前叶(BA7)为主，向左楔叶和BA7延伸的脑区功能连接增强（表6、图5）。

图5 与ROI29种子点的功能连接增强的脑区Fig.5 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI29.

表6 与ROI29种子点的功能连接出现特异性变化的脑区Tab.6 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI29

2.6 与右侧岛叶（ROI30）功能连接出现特异性变化的脑区

以右小脑后叶（蚓结节）为主的脑区，以右颞中回(BA21)为主的脑区，以左颞上回(BA38)和颞中回(BA21)为主的脑区，以右梭状回(BA37)和颞下回(BA20)为主的脑区，以右侧舌回和距状裂周围皮层为主的脑区，以左侧舌回（BA19）为主的脑区，以右枕下回（BA19）为主的脑区，以右侧舌回为主的脑区功能连接增强（表7、图6）。

图6 与ROI30种子点的功能连接增强的脑区Fig.6 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI30.

表7 与ROI30种子点的功能连接出现特异性变化的脑区Tab.7 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI30

2.7 与左侧楔叶（ROI45）功能连接出现特异性变化的脑区

以左侧岛叶（BA13）为主的脑区功能连接增强（T=5.6924，MiNi 坐标-42，6，3，图7）。

图7 与ROI45种子点的功能连接增强的脑区Fig.7 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI45.

2.8 与右侧梭状回（ROI56）功能连接出现特异性变化的脑区

以左眶回（BA11）为主的脑区功能连接增强（T=8.4505，MiNi 坐标-6，33，-33，图8）。

图8 与ROI56种子点的功能连接增强的脑区Fig.8 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI56.

2.9 与左侧楔前叶（ROI67）功能连接出现特异性变化的脑区

左侧豆状壳核为主的脑区功能连接增强（T=5.1894，MiNi 坐标-27，9，0，图9）。

图9 与ROI67种子点的功能连接增强的脑区Fig.9 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI67.

2.10 与左侧中央旁小叶（ROI69）功能连接出现特异性变化的脑区

以左侧豆状壳核为主，向右侧BA11、左侧岛叶（BA13）、右侧额内侧回和左侧直回延伸的脑区，以左侧额上回为主的脑区，以左侧额上回（BA10）为主的脑区，以左侧BA10为主的脑区，以右尾状核头为主，向右侧豆状壳核延伸的脑区，以左额下回三角部为主的脑区功能连接增强（表8、图10）。

图10 与ROI69种子点的功能连接增强的脑区Fig.10 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI69.

表8 与ROI69种子点的功能连接出现特异性变化的脑区Tab.8 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI69

2.11 与左侧颞横回（ROI79)功能连接出现特异性变化的脑区

以左侧舌回为主，向左侧距状裂周围皮层、右侧舌回延伸的脑区功能连接增强（T=5.9146，MiNi 坐标0，-81，0，图11）。

图11 与ROI79种子点的功能连接增强的脑区Fig.11 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI79.

3 讨论

rs-fMRI主要从局部活动性、脑功能连接及脑功能网络3个不同的层面研究脑功能特点，其中，以脑功能连接应用研究最为广泛［6］。功能连接是一种对脑整体功能活动进行线性相关分析的方法［12］，其中，基于ROI的相关性分析能更好地反应各脑区之间的关联强度。本研究以AAL模板的脑区为ROI做全脑一致性分析，发现与正常组比较，卒中组以右背外侧额上回、右眶部额上回、左中央沟盖、右眶内额上回、左岛叶、右岛叶、左楔叶、右梭状回、左楔前叶、左中央旁小叶、左颞横回为ROI差异有统计学意义（P<0.05），分析这些ROI的功能发现，主要与认知（右背外侧额上回、右眶部额上回、右眶内额上回、左中央沟盖）、感觉（双侧岛叶-内脏感觉、右梭状回、左楔叶与楔前叶-视觉、左颞横回-听觉）和运动（左中央旁小叶）有关。右背外侧额上回、右眶部额上回、右眶内额上回位于前额叶皮层，是注意网络的重要组成部分。双侧岛叶可接受内脏感觉信息进行整合，再传导至前额叶皮层等决策相关的脑区［13］。左中央沟盖被证实与情绪控制相关［14］。左侧楔叶、楔前叶是视觉网络的重要组成部分,负责整合视觉信息。右梭状回也与视觉有关，负责面孔识别。左颞横回参与听觉网络的组成，中央旁小叶参与运动感觉网络组成。

目前相关研究发现，几乎所有的脑卒中患者在急性期都会出现半球间功能连接减弱的现象，而本研究中患者的半球间功能连接均出现增强，这与文献报道［15-17］的结果不一致。

根据ROI的功能不同，对与其功能连接增强的脑区进行分析：与正常组比较，卒中组的双侧（右侧为主）大脑半球与认知有关的ROI主要与左大脑半球与视觉有关的脑区［左侧距状裂周围皮层、舌回、楔叶、楔前叶、BA18、BA19、梭状回、距状裂周围皮层、后扣带回（BA30）、梭状回（BA37）］功能连接增强，联系较为密切；而与右大脑半球与视觉有关的脑区（右梭状回、后扣带回、距状裂周围皮层）功能连接也出现增强，但脑区间联系相对少。

左后扣带回、楔前叶及部分枕叶视皮层是默认网络的重要节点［18］，主要与视觉共建有关，在静息状态下，通过视觉感知外界，来唤醒自我意识的精神思维活动，为下一步大脑执行任务做好过渡［19］。左BA18、BA19、枕下回、舌回、楔叶，以及双侧梭状回及距状裂周围皮层均参与了视觉网络的组成。

与正常组比较，卒中组双侧（左侧为主）大脑半球中与感觉有关的ROI主要与视觉有关的位于左大脑半球的脑区［左梭状回、舌回（BA19）、舌回、距状裂周围皮层、后扣带回(BA30)、楔叶、颞中回(BA21)、眶回（BA11）］和位于右大脑半球的脑区［右楔前叶(BA7)、梭状回(BA37)、枕下回（BA19）、距状裂周围皮层、颞中回(BA21)］功能连接增强。还与听觉有关的脑区［左颞上回(BA38)、左侧岛叶（BA13）和右颞下回(BA20)］，与运动控制有关的脑区［左侧豆状壳核、右小脑后叶（蚓结节）］功能连接增强。

左梭状回、颞中回(BA21)、舌回（BA19）、舌回、距状裂周围皮层、后扣带回(BA30)、楔叶、眶回（BA11），以及右侧楔前叶(BA7)、梭状回(BA37)、枕下回（BA19）、舌回、距状裂周围皮层、颞中回(BA21)是主要与视觉网络相关的脑区。左颞上回(BA38)，以及右颞下回(BA20)是与听觉网络有关的脑区。左侧豆状壳核属于豆状核的壳核部分，尾状核和豆状核称为纹状体，是基底神经节网络的主要组成部分，位于大脑白质深部，参与高级运动控制，如运动计划和执行，其中尾状核是椎体外系运动通路的重要组成之一［20-21］。右侧小脑后叶（蚓结节）参与执行控制网络的组成。

与正常组比较，卒中组左大脑半球与随意运动有关的ROI主要与听觉［左岛叶（BA13）］、运动控制（左豆状壳核，以及右侧额内侧回、豆状壳核、尾状核头）和认知（左侧直回、额上回（BA10）、额下回三角部，以及右BA11）相关的脑区功能连接增强。

左侧岛叶（BA13）是听觉网络的组成部分。左侧豆状壳核、右侧额内侧回、豆状壳核、尾状核头与运动控制有关。左侧直回、额上回（BA10）、额下回三角部，以及右侧BA11。直回上与自身及社会自我认知相关的BA11［22］、与行为序列计划相关的BA10［23］和与运动的启动相关的额内侧回均位于额叶内侧面，与额上回、额中回和额下回（三角部）共同构成前额叶皮层的大部分。前额叶皮层通过广泛的神经投射联系与其他的大脑皮层及其结构进行联结［24］，对正常的认知能力至关重要。

与正常组相比，卒中组双侧（右侧为主）大脑半球中与认知的脑区主要与左大脑半球与视觉有关的脑区发生功能连接增强，而双侧半球中视觉网络、听觉网络、执行控制网络的功能连接增强；左大脑半球中随意运动执行脑区与听觉、认知、运动控制相关脑区之间功能连接增强。

Bobath神经发育理论认为最终运动方案是由大脑新皮层联络区域和基底神经节确定的，这两个脑区共同决策运动的总方案。主导空间感觉能力的非优势大脑半球发生急性梗死后，大脑中央皮层与基底神经节发生运动功能代偿性活动，激活了感觉运动网络的功能连接，并加强视觉、听觉方面的协调作用，以完成计划与执行躯体运动的任务。非优势大脑半球发生梗死后，双侧岛叶出现了与周围脑区广泛的功能连接性增强的现象，我们推测，双侧岛叶整合连接脑内多样信息，发生了多功能方面的代偿性增强，尤其是在运动计划的高级认知方面，加强了与其他功能网络的功能连接。

本研究还存在一定的局限性。首先，由于静息态功能磁共振成像对患者要求较高，本研究尽管按照文献做了样本量估算，但是仍有较大的脱落率，导致研究的样本量仅有10～12例。其次，本研究仅观察了缺血性脑卒中患者在急性期某一时间点（72 h内）的脑功能改变，但是脑卒中的功能重组异常复杂，是一个动态变化过程，需要今后进一步研究患者在整个急性期的脑功能变化情况。今后研究将继续增加入组样本量、完善试验设计和进行相关动物实验，做进一步探索。

综上所述，本研究发现非优势大脑半球缺血性脑卒中患者在急性期存在特异的功能连接改变，与视觉、听觉、认知及运动相关的脑区之间联系增强，以实现脑功能重组。