造影剂肾病的分子影像学诊断和防治进展

刘之荷，万 辛

南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）肾内科，江苏 南京210000

造影剂在现代临床医学领域得到了普遍应用，造影剂肾病（CIN）也因此备受临床医生的重视。CIN是血管造影、其它医疗操作中碘造影剂造成的急性肾损伤，可延长住院时间、造成永久性肾功能不全、引起其他血管事件、增加病死率［1］。由于诊断标准、研究对象、危险因素、预防措施等因素的不同，造影剂肾病报道的发病率存在差异（0%～37.7%）［2］。针对无风险的普通群体，其发病率达0.6%～2.3%［3］；同时伴有高危因素的群体中，CIN发病率将高于36.9%［4］。针对CIN暂时没有科学的治疗方案，早期预防与诊断是关键。本文对2014年以来有关CIN的病理生理机制、早期诊断分子标志物、分子影像学诊断、危险因素和防治等方面的进展作一综述。

1 病理生理机制

造影剂肾病的发生目前尚未找到明确的病理生理机制，多种机制的联合作用可能促进CIN的发生发展。

1.1 肾髓质缺血

肾脏血流动力学改变致肾髓质缺血性损伤为造影剂肾病发生机制中最主要的因素。高代谢状态，肾小管出现的重吸收、浓缩活动均可能会引起肾髓质，上皮细胞吸收并消耗大量的氧，容易受到低氧的影响。在血管中输入造影剂后，肾脏血管也会立即舒张，而后开始收缩，抑制肾脏血流量，肾髓质处于缺血缺氧状态，从而引发急性肾损伤。此外，造影剂也会促进内皮素［5］、腺苷［6］等各类血管物质分泌，使肾髓质血流减少，进一步加重肾脏损伤。

1.2 造影剂对肾小管的毒性作用

造影剂可致肾小管上皮细胞损伤及肾小管阻塞。肾小管上皮细胞暴露于造影剂时会产生严重的细胞损伤。造影剂还会作用于肾小管上皮细胞，诱导细胞皱缩甚至出现空泡样变化。在高黏度状态下，造影剂可能会扩大肾小管内压力，形成渗透性利尿。此时尿酸盐也将大幅地沉淀下来，导致肾小管阻塞［7］。有研究提出随着造影剂浓度的增加，肾小管管腔内液体的粘度呈指数增加，从而使尿流量减少，延长造影剂暴露时间，最终导致肾小管上皮细胞损伤和eGFR下降［8］。同时，肾小管已经坏死的上皮细胞可能脱落，使上皮细胞受损加剧［9］。

1.3 氧化应激

研究认为，活性氧自身的细胞毒作用，能够诱导肾小管损伤，导致造影剂肾病的发生。肾脏缺血缺氧致使过氧化物、过氧化氢及羟基自由基等氧自由基产生；造影剂中的金属离子也可催化氧自由基形成。另一方面，缺氧导致氧化磷酸化的缺乏，氧化磷酸化是ATP产生的一个关键过程，并增强线粒体中自由基的生成［10］。氧自由基可调节内皮素、腺苷等收缩血管物质，致使肾脏缺血缺氧，也可导致线粒体功能损伤，进一步诱发造影剂肾病。

1.4 炎症反应

炎症反应能够参与并对造影剂的这种毒性作用进行调节。有最近的研究证明，肾吞噬细胞在炎症激活和CIN中的重要作用，即NLRP3是吞噬细胞中的一种固有模式再认知受体，它被多种刺激物激活，促进炎症体的形成，导致上皮细胞受损［11］。相反，抗凝血酶或肾酶抑制炎症可显著减轻肾损伤［12］。研究发现，术前白细胞计数，即判断急诊PCI术后出现造影剂肾病的一个高危因素［13］。也有研究发现C反应蛋白与造影剂肾病的发生相关［14-15］，提示炎症反应可介导造影剂肾病的发生。

1.5 自噬与凋亡

大量研究表明细胞凋亡在造影剂肾病发生过程中存在重要作用。有研究认为，造影剂累积形成的高渗环境可以对细胞凋亡的整个进程产生影响，引起上皮细胞损伤［16］。有研究发现法造影剂致使血管内皮细胞及肾小管上皮细胞凋亡，导致了造影剂肾病的发生［17］。造影剂肾病潜在的发病机理中，自噬的功能暂时还未能得到明确。目前自噬与凋亡在造影剂肾病中的机制仍需进一步研究。

1.6 表观遗传调控

miRNA是一种高度保守的非编码小RNA，通过降解靶mRNA或抑制翻译来调节转录后基因表达。在包括CIN在内的各种疾病过程中，已经鉴定出1000多个miRNA。有研究利用测序技术对CIN大鼠模型进行检测，结果显示CIN大鼠模型的肾脏中有19个miRNA显著上调，22个miRNA显著下调［18］。一系列报道也提示了在肾细胞和CIN动物模型中，miRNA异常表达与凋亡相关过程之间的潜在联系［19］。尽管miRNAs在CIN中的研究仍处于起步阶段，但以上数据表明其作为CIN的诊断生物标志物或新的治疗靶点具有潜在的应用价值。

2 早期诊断分子标志物

2.1 血清肌酐（Scr）

由欧洲泌尿协会提出的造影剂肾病诊断标准中，以Scr为标准来判断是否出现造影剂肾病。Scr也是目前判断肾功能标准最广泛使用的指标。但是Scr水平受个体因素影响较大，且当Scr指标异常时，说明肾小球滤过率降低程度≥50%。可见，关于早期肾功能损伤，该指标的诊断价值仍有一定的局限性。

2.2 肾损伤因子（KIM-1）

KIM-1作为近曲小管上皮细胞分泌而来的一类跨膜糖蛋白。肾脏在缺血或是受损的情况下，肾小管近曲小管上皮细胞中检测出来的KIM-1将会呈高表达。有研究认为，术后6 h，CIN组患者的尿KIM-1水平逐渐上升［20］。术后6、12、24、48 h，CIN组尿KIM-1水平明显高于非CIN组。可见KIM-1可帮助临床医生对早期造影剂肾病作出辅助性地诊断。

2.3 中性粒细胞明胶酶相关性载脂蛋白（NGAL）

NGAL是激活中性粒细胞中最早一类被发掘出来的小相对分子质量分泌性蛋白。有研究提示NGAL在造影后的6 h达到高峰［21］。Yegenaga等［22］研究发现尿NGAL水平在肾损伤后48 h显著升高，说明NGAL可作为早期对造影剂肾病作出诊断的一种标志物。

2.4 血清胱抑素C（Cys C）

Cys C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂。有研究提示Cys C较Scr在评估肾小球滤过功能上更敏感［23］；有研究认为Cys C升高与造影剂肾病的发生相关［24］。因此，Cys C也可作为造影剂肾病监测的分子标志物之一。

2.5 肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）

L-FABP即在肾脏近曲小管上皮中被检测出来的小分子蛋白质，高L-FABP排泄是一种与近曲小管抗氧化防御相关的病理生理反应，并伴有肾缺血或氧化应激，研究提示，术后尿L-FABP能够对造影剂肾病作出评估［25］。

2.6 中期因子（MK）

MK作为肝素结合细胞因子，在胚胎中期或是成年期肾脏中均有分布，参与炎症反应的发生。研究发现MK是经皮冠状动脉介入手术后造影剂肾病的独立危险因素，术后2、4、8 h血清MK均显著升高，能够对造影剂肾病进行识别［26］。

2.7 白细胞介素-18（IL-18）

IL-18是一种可调节肾脏炎性反应的细胞因子，急性肾损伤出现后，肾小管上皮细胞会释放出IL-18并迅速进入尿液，既往研究提示，发生造影剂肾病的患者尿IL-18在经皮冠状动脉介入术后6 h显著升高，以便对造影剂肾病作出评估［27］。此外，尿富半胱氨酸蛋白61、氢钠交换离子-3、氨基末端脑钠肽前体、高敏C反应蛋白、尿纤维蛋白原、尿酸等检查指标的变化均对造影剂肾病的诊断有一定意义。

3 危险因素

3.1 年龄

在许多研究中，年龄越大，出现造影剂肾病的几率相对也就越高。推测缘由：肾功能和人的年龄之间呈负相关，年龄越大，肾功能反而会衰减。另外，年龄增长后，内皮功能受损，血管不再出现明显的扩张反应，干细胞也会失去自身对血管的修复能力。这些因素共同增加了老年患者造影剂肾病的风险［28］。

3.2 慢性肾功能不全

慢性肾功能不全，可作为造影剂肾病最关键的独立预测因子。肾脏代偿能力差，更易引起急性肾损伤，研究表明，排除年龄因素，慢性肾功能不全者更容易出现造影剂肾病［28］。

3.3 糖尿病

糖尿病是造影剂肾病的高危因素。研究提示，CAG或PCI术后48～72 h，在造影剂肾病病例中，糖尿病患者占比明显较高［29］。糖尿病导致的肾血管硬化以及肾小球硬化均可导致肾髓质缺血损伤，且糖尿病与代谢综合征、其他血管疾病密切相关，均可导致造影剂肾病的发生。

3.4 造影剂

造影剂类别、用量以及给药途径，均会对造影剂肾病的形成产生影响。根据传统的渗透性标准，造影剂可分为3种类型：高渗（>1500 mOsm/kg）、低渗（550～850 mOsm/kg）和等渗（290 mOsm/kg）。结合造影剂实际的电离状态，可将其分成两类：离子型、非离子型。两种均有提高造影剂肾病的可能性。但低渗造影剂能否诱导和催生造影剂肾病，还需今后进行探究［30］。造影剂同样也是造影剂肾病的诱发因素。有报道称，对造影剂肾病而言，造影剂体积与肌酐清除率比值是一个独立预测因子，能够对造影剂肾病作出初步地预测［31］。有研究显示，经动脉较静脉注射造影剂风险更大，原因可能为动脉注射的造影剂碘浓度较静脉注射更高，以及动脉内的操作引起血压波动或肾脏的微血管栓塞［32-33］。研究发现，使用37 ℃碘克沙醇后，CIN出现率相比20 ℃碘克沙醇仍旧要低［34］。但造影剂温度会否影响本病的发病率，还需进一步实验证实。

3.5 心血管疾病

心血管疾病患者，容易患上造影剂肾病。本病有两大独立风险因素，一是充血性心力衰竭，二是左室射血分数下降［35］。有报道称，房颤或将扩大造影剂肾病的可能性［36］。急诊经皮冠脉介入治疗、3支以上冠状动脉病变也有可能与造影剂肾病的发生有关［37］。

此外，贫血、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征可能会导致造影剂肾病。肾毒性药物例如环孢菌素A、氨基糖苷类、两性霉素和顺铂等也可直接导致造影剂肾病。女性、高尿酸血症、肿瘤、败血症、器官移植、肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂等也可能是造影剂肾病的高危因素。

4 分子影像学诊断

肾脏疾病的常用影像诊断方法有X线平片、CT、多排螺旋CT尿路成像、CT血管造影、MRI、B超等。超声波检查、X线平片、静脉肾盂造影、CT血管造影术和磁共振成像等分子影像学技术对肾脏病的诊断和鉴别诊断有重要意义。其中超声波检查方便、无创，可以提供关于泌尿系梗阻、肾脏大小、肾实质回声、占位等可靠信息，在超声波检查中，皮质因为富含血流而呈低回声，髓质及集合系统呈高回声，正常肾脏的皮髓质交界清晰。但是，当各种急慢性病变造成肾皮质血流减少，其回声也将增高，出现皮髓质交界不清。静脉肾盂造影和磁共振泌尿系统造影对泌尿系统梗阻的诊断学价值高于超声波检查，可以用来排出其他可能导致肾衰竭的病因如梗阻性肾病。磁共振成像和CT血管造影术有助于诊断肾血管疾病。CIN本身很大一部分因素就是造影剂所致，为避免CT血管造影术和MRI等使用造影剂检查所致二次肾损伤，CIN的影像诊断学研究鲜有文献报道，B超等其它影像学诊断文献也不多。究其原因，可能是因为CIN影像诊断可能导致造影剂二次肾损伤问题，因而少有临床使用。

造影剂肾病住院患者必须检查的影像学项目包括B超（泌尿系统、肝胆胰脾）、胸部X线平片、心电图、超声心电图。可根据情况选择静脉肾盂造影、放射性核素肾图、卧位腹盆平片。对于CIN而言，部分分子影像学检查技术的应用可以辅助进行诊断，但需要充分考虑造影剂二次使用时造成的重复肾损伤。患者使用造影剂后，X线摄片双肾显影可持续达24～48 h为CIN的特征性表现。有研究发现，X线摄片敏感度达83%，特异性高达93%，但也有假阳性和假阴性结果，因此，CIN尚需结合24～48 h内血清肌酐测值加以明确［38］。如能在造影前后注意连续检测肾功能，则容易发现无症状CIN病例。延迟出现的肾脏X线影像对诊断有一定帮助，方法是在造影后即刻和24 h各投照腹部X线平片，如果即刻的肾显影正常，24 h后仍有浓密的肾影像，是为阳性。核素肾图检查及B超检查肾图呈抛物线型也对诊断CIN有意义，造影后24～48 h持续肾图对提示肾功能衰竭非常灵敏(83%的肾功能衰竭者肾图阳性)，特异性也很高(93%无肾功能衰竭者的肾图阴性)。B超肾影增大或正常。CT检查可观察到肾脏内部残留的造影剂，尤其是尿毒症患者，造影剂会长期滞留在肾脏，提示需要接受血液净化治疗［39］。肾影像学检查不能用于确诊CIN，但可以用于排除其它可能导致急性肾衰竭的病因，如肾超声检查可以排除梗阻性肾病。

5 防治

5.1 风险预测

预防是医疗的基石，当医疗工作者能够在疾病发生之前充分了解患者的临床资料，全面评估与分析患者的病情，对合并高危因素的病例作出筛选，严谨地评估患者是否具备造影检查指征，评估造影剂肾病的出现率，并且进行相应的预防处理，仔细分析风险因素，尽可能降低造影剂肾病的出现率，目前普遍运用Mehran评分将PCI后相关危险因素进行分层及评分，以统计高危群体造影剂肾病的出现率。有学者建立了适用于国内人群经皮冠状动脉介入术后的预测模型。有研究建立的预测模型包括7个危险因素［40］，其评分分别是：年龄>60岁2分；高血压2分；急性心肌梗死2分；心力衰竭2分；主动脉内球囊反搏4 分；eGFR 70～89 mL/(min·1.73 m2) 1分，50～69 mL/(min·1.73 m2)2分，<30 mL/(min·1.73 m2)6分；造影剂剂量0.1～0.3 L 1分，>0.3 L 3分。总分0～4分为低危组，发病率为2.1%；总分5～8分为中危组，发病率为6.2%；总分9～11分为高危组，发病率为18.4%；总分≥12分为极高危组，发病率为33.3%。Chen等［41］建立的预测模型包括9个危险因素，其评分为：年龄≥70岁4分；心梗病史5分；糖尿病4分；低血压6分；左心室射血分数≤45%4分；肌酐清除率<60 mL/min 7分；高密度脂蛋白<1 mmoL/L 3分；经皮冠状动脉介入术3分。总分≤7分为低风险，发病率为5.4%；总分≥17分为极高风险，发病率为61.3%。目前仍需大样本研究对相关预测模型的信度和效度进行验证。

5.2 造影剂选择

目前，普遍认为高渗透性造影剂通常比低渗造影剂更具有肾毒性，应避免使用高渗造影剂，优先选择等渗或是低渗造影剂。国外研究表明，与低渗性造影剂比较，使用等渗性造影剂更能降低CIN的风险［42］。相较于高渗造影剂和低渗造影剂，等渗造影剂的运用对降低造影剂肾病发生率、改善血清肌酐浓度等方面均具有积极意义，且安全性较高，无明显不良反应，具备较高临床运用价值［43］。非离子型与离子型对比剂均会对患者肾功能产生一定影响，但非离子型对比剂影响较小，恢复更快，且不良反应发生较少，更为安全［44］。另外，有研究提示将造影剂的温度提高至37 ℃，可明显降低术中不良反应发生率［45］。在为患者施行造影术时，术中需控制好用量，不允许短时间里对相同患者多次使用造影剂。

5.3 造影剂代谢监测

由于绝大部分非离子造影剂以原尿的形式在24 h内排出体外［46］，由尿中造影剂的含量可以反映出体内造影剂的残存量，也就是说可以判断出体内造影剂的存留程度。使用造影剂后，患者尿液的CT值会先上升后下降，通过对比患者在使用造影剂前后的尿液CT值，可判断造影剂是否已通过尿液排出。造影剂在肾脏停留时间越长，则肾损害越大，通过测定尿液CT值，可判断造影剂的残留及排泄情况，从而预测造影剂肾病的发生［47］。结合造影剂的代谢特征和规律，宜选择那些代谢速度快、体内残留时间短，最好是能够在24 h内全部排泄体外的造影剂。

5.4 抗氧化及扩张血管

N-乙酰半胱氨酸，实质上是谷胱甘肽合成的重要前体，能够对活性氧自由基进行清除、防止谷胱甘肽过多地消耗。通过和一氧化氮进行结合，能够诱导和催促血管舒张。然而其安全性、有效性均存在争议。由于给药途径、剂量和时间的差异，有些研究并未证实其预防作用。除调脂外，他汀类药物也能够达到抗炎或是抗氧化之功效。有研究认为，阿托伐他汀联合辅酶Q10能够很好地预防和抵抗造影剂肾病［48］。同时，作为代表性的血管扩张药物，前列地尔使多种蛋白激酶激活、血管扩张加速、炎症介质减少，对肾脏缺血、缺氧的不良状态有改善作用［49］。

5.5 远端缺血预适应

缺血预处理作为内源性保护法，能够防治缺血性器官损伤，而远端缺血预适应，即对四肢大血管床进行缺血预处理，缓解肾缺血后的再灌注损伤。有研究显示，远端缺血预适应对造影剂肾病的预防有一定作用［50-51］。目前针对远端缺血预适应的实验多为小样本研究，仍需进一步探究其作用机制，但远端缺血预适应作为一种低风险、低成本、操作简便的造影剂肾病预防措施，其仍为一种有前景的预防方法。

5.6 药物联合水化疗法

关于造影剂肾病，较为理想的预防方法为水化疗法。和口服相比，静脉水化在效果上更占优势，且易于控制。静脉水化可以扩充人体的血容量，促进肾脏灌注，帮助肾髓质改善原有的缺血缺氧状态。降低血液中造影剂的浓度、黏度，能够更好地保护肾小管上皮细胞，防止造影剂对它构成直接的损伤。药物与水化疗法的共同作用，也有助于预防造影剂肾病，术前、术中、术后使用呋塞米+水化治疗［52-53］可以更好地降低造影剂肾病的发生。

5.7 基因治疗

随着基因技术的进步和精准医疗时代的到来，利用基因技术治疗造影剂肾病的途径逐渐增多。长链非编码RNA X非活性特异性转录物（LncRNA-XIST）参与造影剂肾病的发生，有研究建立的大鼠CIN模型中，下调LncRNA-XIST通过调节NLRP3轴减轻CIN损伤［54］。肾损伤凋亡基因FAS属于TNF细胞因子超家族，当肾组织上的FASL与靶细胞的FAS结合后，对肾小球和间质细胞产生细胞毒作用［55］。有研究显示，山莨菪碱联合普罗布考可下调CIN大鼠肾脏的FAS/FASL表达，减少肾细胞凋亡，减轻肾损伤［56］。

5.8 中医药治疗及中西医结合治疗

目前我国的中医药治疗发展迅速，其疗效在国际领域也逐渐被认可。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，参与基因转录和蛋白表达，影响细胞凋亡［57］。中药消瘀泄浊饮可通过抑制过度激活的P13K/Akt/mTOR信号通路抑制肾小管上皮细胞凋亡［58］。临床实验提示八珍汤、冬虫夏草、丹红注射液、黄芪四物汤、针刺治疗等中医疗法对造影剂肾病有防治作用［59-63］。中西医结合疗法在造影剂肾病的治疗上也有成效。研究提示金水宝胶囊联合瑞舒伐他汀治疗PCI术后并发造影剂肾病，能改善患者的C反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子-α等血清炎性因子水平及肾功能指标［64］。有临床实验提示应用五苓散联合前列地尔对可以对于冠状动脉介入手术之后患者肾功能起到较为理想的保护作用［65］。对于合并有2型糖尿病的冠心病患者在PCI术前及术后常规水化治疗的基础上，给予黄葵胶囊与前列地尔注射液联合应用有助于保护患者的肾功能，并能预防造影剂肾病的发生［66］。

6 总结与展望

作为临床一类急性肾损伤，肾功能不全、糖尿病、高龄、心血管疾病等患者发生造影剂诱导肾损伤的风险较高。对患者注射造影剂前，需要对造影剂肾病的各类风险因素作出评估，将能够干预的因素控制到最少，并且密切监测肾功能变化，一旦出现造影剂肾病，立即对患者实施及时而规范的治疗。KIM-1、NGAL、Cys C等分子标志物能够对早期肾损伤的可能性作出预测。针对造影剂肾病，目前尚未出台确切而统一的治疗方案，早识别与早预防是关键。医院相关科室应建立完善的高危患者筛选机制，积极运用相关预测模型及评分对高危患者进行评估，通过大样本临床研究优化造影剂肾病预测模型。水化疗法被视为造影剂肾病最为理想的预防方法，药物与水化疗法的共同作用有助于预防造影剂肾病、更好地降低造影剂肾病的发生。根据目前的现状，CIN的防治宜以早期预防及等渗非离子型造影剂选择为最重要，加强造影剂代谢监测和造影剂体内代谢特征与规律的研究可用于预测CIN的发生。较有前途的基因治疗在CIN的应用尚需假以时日，整合多个肾早期损伤分子标志物的试剂盒研制及中西医结合治疗将成为CIN精准诊疗的发展方向。