应激性血糖升高比值与急性缺血性卒中静脉溶栓后出血转化的相关性研究

戚飞腾，谢国民，孙琪，赵翠，胡凯凯，张晓玲

脑血管疾病已成为我国居民第一位死亡原因，而急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是常见的脑血管疾病类型，其并发症发生率、残疾率和死亡率均较高。静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）的溶栓治疗是AIS有效治疗手段，能显著改善患者预后。急性期内出血转化是AIS静脉溶栓后常见并发症，可加重AIS患者神经功能恶化，增加患者不良预后［1］，从而限制了溶栓的使用。因此寻找AIS患者静脉溶栓后出血转化的有效生物学标志物，准确地判断疾病转归并指导治疗尤为重要。

应激性血糖升高比值（stress hyperglycemia ratio，SHR）是ROBERTS等［2］在2015年提出的评估应激状态血糖的新参数，其由入院即刻血糖和糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）的数学模型计算所得，排除了基线血糖水平的影响。近年来，研究SHR与AIS关系的报道逐渐增多。已经有研究显示，SHR与AIS神经功能缺损严重程度和1年内死亡相关，高SHR增加AIS出血转化发生率［3］。但SHR与AIS静脉溶栓后出血转化是否有关鲜有报道，本研究拟进行探讨，旨在为AIS的治疗提供判断依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2021年6月在宁波市医疗中心李惠利医院接受rt-PA静脉溶栓治疗的AIS患者320例。纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》［4］、《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［5］诊断标准及静脉溶栓适应证，并完成静脉溶栓；经颅脑磁共振成像（MRI）证实存在急性责任病灶；住院时间＞7 d；住院期间完成CT/MRI评估有无出血转化。排除标准：短暂性脑缺血发作、脑出血、脑创伤、肿瘤、肝肾功能不全、急性炎症、既往卒中病史、行血管内治疗的患者。本研究经过宁波市医疗中心李惠利医院伦理委员会批准（KY2021PJ168）。

1.2 方法

1.2.1 临床资料 收集患者的基线资料，包括年龄、性别、基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、溶栓剂量（标准剂量/低剂量）、既往史（包括高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动）、实验室检查指标〔包括低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、肌酐、尿酸、血小板计数、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、SHR〕、病灶部位（前循环/后循环/两者）等。

1.2.2 溶栓治疗 选用德国勃林格殷格翰公司生产的rt-PA。溶栓剂量按照上述卒中指南规定，标准剂量为0.9 mg/kg，低剂量为0.6 mg/kg，10%剂量先在1 min内静脉注射，余下剂量持续静脉微泵60 min，最大溶栓剂量不超过90 mg。

1.2.3 SHR计算 采集AIS患者入院后即刻静脉血糖、入院次日清晨血清HbA1c计算SHR。SHR=入院即刻血糖（mmol/L）/［1.59×HbA1c-2.59］。其中，1.59×HbA1c-2.59表示前3个月的估计平均血糖。

1.2.4 出血转化的评价 溶栓后24 h复查颅脑CT，发病第（10±3）d复查颅脑CT/MRI，采用欧洲协作急性卒中研究（ECASS）Ⅱ［6］标准评定，梗死灶边缘出现少量点状渗血、梗死范围内片状出血、脑实质出血均视为出血转化。两名医生以双盲法对CT/MRI图像进行分析以确认是否存在出血转化，如有分歧，提交第三位医生判断。

1.3 分组方法 根据患者发病第（10±3）d是否发生出血转化，将其分为出血转化组（n=58）和无出血转化组（n=262）；根据SHR的第三四分位数（1.27），将患者分为低SHR组（＜1.27，n=236）和高SHR组（≥1.27，n=84）；根据《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》［7］，将患者分为糖尿病组（n=79）和非糖尿病组（n=241），再根据SHR的第三四分位数（1.27），分别将患者分为低SHR亚组和高SHR亚组。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计学软件进行分析。计量资料进行正态性检验，符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以百分数表示，组间比较采用χ2检验。单因素分析比较出血转化组与无出血转化组基线及临床资料的差异。将单因素分析中有统计学差异的变量纳入多因素Logistic回归分析模型，筛选影响AIS患者静脉溶栓后出血转化的独立危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 资料分析 320例接受rt-PA静脉溶栓治疗的AIS患者中，男192例，女128例；年龄37 ～89岁，平均年龄（68.2±11.0）岁；基线NIHSS评分为7.0（3.0，15.8）分；SHR为1.04（0.89，1.27）；发生出血转化58例（18.1%）。

出血转化组与无出血转化组性别，标准剂量溶栓、高血压、糖尿病、高脂血症所占比例，LDL、肌酐、尿酸、血小板计数、CRP水平及病灶部位比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。出血转化组年龄、基线NIHSS评分、心房颤动所占比例及SHR高于无出血转化组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 AIS患者静脉溶栓后出血转化的单因素分析Table 1 Single-factor analysis of the risk factors of hemorrhage transformation after thrombolysis in acute ischemic stroke patients

2.2 静脉溶栓后出血转化影响因素的多因素Logistic回归分析 将年龄（赋值：实测值）、SHR（赋值：实测值）、心房颤动（赋值：是=1，否=0）、基线NIHSS评分（赋值：实测值）作为自变量，以是否发生出血转化（赋值：是=1，否=0）为因变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，基线NIHSS评分、SHR是AIS患者静脉溶栓后出血转化的影响因素（P＜0.05），见表2。

表2 AIS患者静脉溶栓后出血转化影响因素的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of hemorrhagic transformation after thrombolysis in patients with acute ischemic stroke

2.3 不同SHR与出血转化的关系 低SHR组和高SHR组的出血转化率分别为13.98%（33/236）和29.76%（25/84），高SHR组出血转化发生率高于低SHR组，差异有统计学意义（χ2=10.394，P＜0.05）。调整年龄、基线NIHSS评分、心房颤动等因素，以是否发生出血转化（赋值：是=1，否=0）为因变量，以SHR分组为自变量（赋值：高SHR组=1，低SHR组=0），进行多因素Logistic回归分析，结果显示高SHR组仍是AIS患者静脉溶栓后出血转化的危险因素〔β=0.808，SE=0.313，Wald χ2=6.666，OR=2.244，95%CI（1.215，4.146），P=0.010〕。

2.4 糖尿病组和非糖尿病组亚组分析 糖尿病组中低SHR亚组54例，高SHR亚组25例，高SHR亚组出血转化发生率〔36.00%（9/25）〕高于低SHR亚组〔14.81%（8/54）〕，差异有统计学意义（χ2=4.541，P=0.033）。非糖尿病组中低SHR亚组182例，高SHR亚组59例，高SHR亚组出血转化发生率〔28.81%（17/59）〕高于低SHR亚组〔13.19%（24/182）〕，差异有统计学意义（χ2=7.707，P=0.006）。

3 讨论

当人体受到急性损伤，如心肌梗死、脓毒症时会应激性出现血糖升高［8-9］。其原理是：应激状态下，人体大量分泌应激激素如肾上腺素、胰高血糖素、儿茶酚胺等，导致糖异生和胰岛素抵抗，继而发生短时间内血糖急剧升高［10］。有研究表明，即刻血糖升高的程度可反映机体对AIS的应激情况，进而反映AIS的严重程度［11］。但 TZIOMALOS等［12］得出了不一致的结论，究其原因，考虑即刻血糖水平忽视了基础血糖在其中的影响。血糖高可能是应激性的升高，也可能是长期血糖控制不佳的结果。应激性血糖升高应该强调的是相较于基础血糖的急性升高，而非高血糖本身。故本研究采用的指标是SHR，为入院即刻血糖除以估计平均血糖（1.59×HbA1c-2.59），校正了基线血糖水平的影响。

rt-PA静脉溶栓是目前治疗缺血性卒中有效的手段之一，其严重并发症主要为溶栓后出血转化。美国国立神经疾病与卒中研究院研究和ECASSⅢ发现，溶栓患者症状性颅内出血的风险为非溶栓患者的10倍［6］。影响溶栓后急性期出血转化的因素很多，如脑梗死的严重程度、血管闭塞的持续时间、再灌注损伤、心房颤动等［13］。本研究发现，年龄、基线NIHSS评分、心房颤动、SHR与出血转化明显相关。现有关于SHR与溶栓后出血转化的研究较少，相关临床研究显示SHR与卒中后临床结局存在关联。ZHU等［14］发现高SHR患者卒中再发的风险明显增高，且与全因死亡相关。LI等［3］发现SHR在预测AIS神经功能缺损严重程度及1年内死亡率中有明显价值。近期研究表明，SHR还与前循环大血管闭塞机械取栓3个月预后相关，为取栓后判断预后提供了借鉴［15］。有研究回顾性分析了287例卒中后出血转化患者，以285例无出血转化患者作为对照，发现出血转化组SHR明显高于非出血转化组；且无论是否有糖尿病，高SHR患者发生出血转化风险明显增加［16］，但上述研究没有涉及溶栓情况。

本研究回顾性分析了320例溶栓患者，发现SHR与AIS溶栓后出血存在相关性，且更高的SHR更容易出现出血转化，这与YANG等［17］发现血糖升高是大动脉粥样硬化性脑梗死溶栓后出血转化的独立危险因素一致，由此可以得出应激性血糖升高会部分抵消rt-PA静脉溶栓带来的获益。目前相关机制尚不明确，可能机制为：第一，应激性血糖水平反映炎症水平和神经激素紊乱水平，而毒性T细胞的表达和炎性因子的释放增加出血转化风险［18］。第二，血糖升高可以促进再灌注区域新生血管形成［19］，脆弱的新生血管易破裂出血。第三，血糖升高通过氧化应激和血管内皮细胞破坏导致渗血［20］。血-脑脊液屏障破坏、血管内皮损害、缺血再灌注是溶栓后出血转化的关键因素，其中血-脑脊液屏障破坏是核心特点。WON等［21］通过动物实验证实，应激性高血糖破坏溶栓后血-脑脊液屏障、增加梗死体积、同时增加脑出血发生率。本研究亦发现，高SHR组出血转化率高达29.76%，而低SHR组仅为13.98%。调整年龄、NIHSS评分、心房颤动因素后，也得到了一致的结论。也就是说SHR越高发生出血转化的可能性越高。为了了解糖尿病和非糖尿病患者是否存在差异，本研究还对糖尿病和非糖尿病患者做亚组分析，结果发现无论患者是否合并糖尿病，高SHR亚组的患者发生出血转化风险较低SHR亚组更高。此标志物或许可为临床诊治提供指导，降低溶栓后出血转化的发生率，进而改善患者预后。

综上所述，SHR与AIS静脉溶栓后出血转化相关，且与患者是否存在糖尿病无关。同时笔者也注意到，出血转化组高NIHSS评分、高龄、心房颤动所占比例较高，说明出血转化组的整体病情更重，认为SHR可作为一项简单的检测指标预测出血转化，但仍需要进行更多研究证实。目前主流观点认为单一的危险因素并不独立发挥作用，而是多种因素之间相互影响，故笔者认为SHR可能具有协同增加出血转化发生风险的作用。另外，本研究存在一定局限性，出血转化可以是缺血性卒中病程中自然转归结果，即自发性脑出血，本研究难以排除某些即使不溶栓也会发生出血转化的病例。而且本研究样本量较小，是单中心、回顾性研究，故需综合考虑这些因素及扩大样本量再做进一步论证。

作者贡献：戚飞腾提出研究思路，设计研究方案及确定研究方法并负责论文起草；赵翠对研究进行可行性分析并确定具体实施方案，收集、整理临床资料；胡凯凯、孙琪进行影像学出血转化的判定；张晓玲进行数据分析与统计学处理，并对统计结果进行解释；谢国民负责论文最终稿的修订、论文的质量控制及审校，对论文整体负责，监督管理；所有作者确认了论文的最终稿。

本文无利益冲突。