2型糖尿病患者扫描式葡萄糖监测系统指标与尿白蛋白/肌酐比值的相关性研究

潘梓末，褚琳，陈陵霞，王晶桐

血糖监测是糖尿病管理的重要一环，临床上将糖化血红蛋白（HbA1c）作为反映患者长期血糖控制水平的金标准。但近些年来，有学者提出HbA1c与平均血糖之间的关系存在个体差异［1］，且HbA1c受年龄、贫血、妊娠、肝肾疾病等影响，因此，仅根据HbA1c评估血糖情况、制定治疗方案并不全面。此外，由于人体血糖具有连续、波动的特点，因此，无论是自我血糖监测（SMBG）还是HbA1c，均无法精细地反映患者全天血糖的动态变化［2］。

持续葡萄糖监测系统（CGMS）作为传统监测方法的有效补充，能够提供数天内大部分连续的血糖谱，对血糖波动的评估也具有优势。其中，新型CGMS——扫描式葡萄糖监测系统（FGMS）较传统CGMS易用性高、佩戴时间长、无需毛细血管血糖校准［3］，准确性与安全性良好［4-6］。FGMS指标中，葡萄糖在目标范围内时间（TIR）是指患者24 h内葡萄糖水平在指定区间（通常为3.9 ～10.0 mmol/L）的时长或百分比，该参数简便、直观，与HbA1c具有线性关系［7］，早在2017年，国际共识就推荐TIR作为血糖控制的重要指标［8］。不仅如此，TIR还与糖尿病并发症密切相关。我国贾伟平团队研究发现，TIR与糖尿病视网膜病变（DR）的严重程度和颈动脉内中膜厚度（cIMT）异常的风险均呈负相关［9-10］。

糖尿病肾病是糖尿病患者重要的并发症，以持续性白蛋白尿为主要表现。目前推荐采用随机尿测定尿白蛋白/肌酐比值（UACR）作为白蛋白尿的评价指标［11］。明确FGMS指标与UACR之间的关系有助于FGMS的临床应用，但目前相关研究仍较少，本研究旨在探究中国成人2型糖尿病（T2DM）患者FGMS中TIR等多种指标与UACR的相关性，为FGMS的临床应用提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年1月至2021年10月于北京大学人民医院老年科就诊并佩戴FGMS的T2DM患者94例。排除严重肝脏疾病或转氨酶≥3倍正常上限、严重肾脏疾病或估算肾小球滤过率（eGFR）＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1、血清白蛋白（ALB）＜30 g/L、有恶性肿瘤病史、有糖尿病酮症酸中毒或高渗高糖综合征病史、近3个月内新发感染、心肌梗死、脑梗死、创伤等严重应激状态以及重要数据缺失者，最终纳入79例患者。本研究方案已通过北京大学人民医院伦理审查委员会审批（2021PHB445）。

1.2 研究方法 采集患者年龄、性别、体质指数（BMI）、T2DM病程、既往病史、药物使用史、吸烟史（连续吸烟≥1年，≥3支/d，无论是否戒烟）。患者静息15 min后取坐位测量血压，共测量3次取平均值。患者禁食8 ～12 h后抽取肘静脉血5 ml，以3 500 r/min离心5 min，离心半径17.5 cm，留取血清，采用高效液相色谱法（ADAMS A1c HA-8160型色谱仪）测定HbA1c；采用美国贝克曼AU5832全自动生化分析仪测定总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、ALB；采用电化学发光法（罗氏cobase601）测定空腹胰岛素（FINS）、空腹C肽（FCP），并使用慢性肾脏病流行病学合作组（CKD-EPI）公式计算eGFR。

患者均佩戴雅培瞬感FGMS（FreeStyle Libre H）3 ～14 d，监测期间维持原药物治疗方案。导出数据包括平均血糖（MBG）、高血糖时间（＞10.0 mmol/L，TAR）、TIR（3.9 ～10.0 mmol/L）、低血糖时间（＜3.9 mmol/L，TBR）。此外，有61例患者留存了原始txt文本，采用上海和杰健康咨询有限公司Gplus科研级血糖管理系统对数据进行分析，计算以下指标：平均血糖标准差（SDBG）、血糖变异系数（CV）、平均葡萄糖波动幅度（MAGE）、最大葡萄糖波动幅度（LAGE）、日间葡萄糖平均绝对差（MODD）、连续每隔2 h血糖净作用（CONGA2）。

在佩戴FGMS后3个月内至少留取1次尿标本（清晨首次中段尿液），采用苦味酸法测定肌酐、免疫比浊法测定尿微量白蛋白（罗氏cobas 501）。以最接近佩戴日期的UACR是否＜30 mg/g进行分组［11］：无白蛋白尿组和白蛋白尿组。

1.3 统计学方法 根据前期预试验，采用Pearson相关分析计算TIR与lnUACR的相关系数r=0.356，设定α=0.05，β=0.2，采用PASS软件，计算所需的最小样本量为74例。采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。使用GraphPad Prism 6.0软件作图。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用非参数检验。计数资料的分析采用χ2检验。因UACR非正态分布，将UACR转换为lnUACR，采用Pearson相关、Spearman秩相关、偏相关分析探讨FGMS指标与lnUACR的相关性并绘制散点图。采用多因素Logistic回归分析探讨FGMS指数与T2DM患者发生白蛋白尿的关系。使用受试者工作特征（ROC）曲线评估HbA1c及TIR对白蛋白尿的预测价值，并采用Delong检验比较HbA1c和TIR预测白蛋白尿的ROC曲线下面积（AUC）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床特征、血生化参数及FGMS指标 79例患者中，男51例（64.6%），女28例（65.4%）；年龄35 ～98岁，平均年龄（66.6±13.7）岁；糖尿病病程1 ～40年，中位病程15（7，21）年；HbA1c水平为5.9% ～13.6%， 平 均 HbA1c水 平（8.3±1.8）%；UACR水平为1.74 ～1 124.24 mg/g，中位UACR水平14.74（5.26，84.3）mg/g；无白蛋白尿组50例（63.3%），白蛋白尿组29例（36.7%）。

两组年龄、性别、BMI、高血压病史所占比例、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（ACEI/ARB）使用史所占比例、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂使用史所占比例、降压药物使用史所占比例、吸烟史所占比例、收缩压、舒张压、TC、LDL-C、HDL-C、ALB、FINS、FCP、eGFR、FGMS佩戴天数、FGMS计算次数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。白蛋白尿组T2DM病程长于无白蛋白尿组，HbA1c、TG、MBG、TAR高于无白蛋白尿组，TIR、TBR低于无白蛋白尿组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表1 两组患者的临床特征、血生化参数及FGMS指标比较Table 1 Clinical characteristics，laboratory test parameters and blood glucose merics monitored by a flash glucose monitoring system in T2DM patients with and without albuminuria

两组CV、MODD水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）； 白 蛋 白 尿 组 SDBG、MAGE、LAGE、CONGA2水平高于无白蛋白尿组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表 2。

表2 两组患者FGMS血糖波动指标比较（±s）Table 2 Metrics of blood glucose fluctuation monitored by a flash glucose monitoring system in T2DM patients with and without albuminuria

表2 两组患者FGMS血糖波动指标比较（±s）Table 2 Metrics of blood glucose fluctuation monitored by a flash glucose monitoring system in T2DM patients with and without albuminuria

注：SDBG=平均血糖标准差，CV=血糖变异系数，MAGE=平均葡萄糖波动幅度，LAGE=最大葡萄糖波动幅度，MODD=日间葡萄糖平均绝对差，CONGA2=连续每隔2 h血糖净作用

组别 例数 SDBG（mmol/L） CV（%） MAGE（mmol/L） LAGE（mmol/L） MODD（mmol/L） CONGA2（mmol/L）无白蛋白尿组 44 2.17±0.69 28.3±5.0 4.92±1.37 12.02±3.21 0.81±0.37 6.39±1.71白蛋白尿组 17 2.98±1.23 30.1±7.8 6.32±2.30 15.20±4.81 0.64±0.27 8.44±2.29 t值 -2.551 -0.898 -2.357 -3.006 1.642 -3.805 P值 0.019 0.379 0.028 0.004 0.106 ＜0.001

2.2 TIR、TAR与HbA1c的相关性分析 相关分析结果显示，TIR与HbA1c呈负相关（r=-0.535，P＜0.001），TAR与HbA1c呈正相关（rs=0.579，P＜0.001）。

2.3 FGMS指标与lnUACR的相关性分析 相关分析结果显示，TIR与lnUACR呈负相关（P＜0.05，图1），MBG、TAR、SDBG、MAGE、LAGE、CONGA2与lnUACR呈 正 相 关（P＜0.05）， 而 TBR、CV及 MODD与lnUACR无相关性（P＞0.05）。使用偏相关分析进一步控制变量（包括年龄、T2DM病程、收缩压、HbA1c、TG、有无SGLT-2抑制剂及降压药物使用史）后，变量间相关系数减小，但相关性仍存在（P＜0.05，表3）。

图1 TIR与lnUACR关系的散点图Figure 1 Scatter plot of TIR and the natural logarithm-transformed UACR

表3 FGMS指标与lnUACR的相关性分析Table 3 Pearson correlation，Spearman correlation and partial correlation of blood glucose metrics monitored by a flash glucose monitoring system with the natural logarithm-transformed UACR

2.4 FGMS指标与白蛋白尿的多因素Logistic回归 以有无白蛋白尿为因变量（赋值：有=1，无=0），以TIR二分类变量为自变量，即将TIR按照是否＞70%转换为二分类变量（参考2019年持续葡萄糖监测国际专家共识［12］）（赋值：＞70%=2，≤ 70%=1），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，TIR＞70%是T2DM患者出现白蛋白尿的保护因素（P＜0.05）。逐步校正年龄（赋值：实测值）、T2DM病程（赋值：实测值）、收缩压（赋值：实测值）、HbA1c（赋值：实测值）、TG（赋值：实测值）以及SGLT-2抑制剂使用史（赋值：有=1，无=0）、降压药物使用史（赋值：有=1，无=0）后，TIR＞70%仍是T2DM患者出现白蛋白尿的保护因素（P＜0.05），见表4。

另外，以有无白蛋白尿为因变量（赋值：有=1，无=0），以FGMS其他连续性指标为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，在校正人口学及混杂变量后，TAR升高是T2DM患者出现白蛋白尿的危险因素（P＜0.05），见表4。

表4 FGMS指数与T2DM患者发生白蛋白尿关系的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression of the associations of blood glucose metrics monitored by a flash glucose monitoring system and albuminuria

2.5 ROC曲线分析HbA1c、TIR对白蛋白尿的预测价值 HbA1c预测白蛋白尿的AUC为0.705〔95%CI（0.579，0.831）〕（P=0.003），灵敏度为75%，特异度为65%，最佳切点为7.65%。TIR预测白蛋白尿的AUC为0.784〔95%CI（0.674，0.894）〕（P=0.003），灵敏度为78%，特异度为83%，最佳切点为69.71%（图2）。两者AUC比较，差异无统计学意义（Z=1.847，P=0.362）。

图2 HbA1c和TIR预测T2DM患者发生白蛋白尿的ROC曲线Figure 2 ROC curves of HbA1c and TIR for predicting albuminuria in T2DM

3 讨论

本研究发现，T2DM患者的TIR与lnUACR呈负相关，即TIR水平越高，出现白蛋白尿的风险越低。相比于TIR≤70%者，TIR＞70%者出现白蛋白尿的风险降低了96.2%。这种相关性与年龄、T2DM病程、是否有高血压病史和有无SGLT-2抑制剂、降压药物使用史无关，且独立于HbA1c。此外，TAR升高也是其独立危险因素。然而，低血糖指标与白蛋白尿不相关。

优化血糖控制能够降低T2DM并发症的发生风险或延缓其进展［13］。然而，DE BLOCK等［14］发现，在采用SMBG的48 h内，重症监护病房（ICU）患者的血糖水平仅有22%的时间处于目标范围内。另有Meta分析证实，依据SMBG监测结果实施强化胰岛素治疗使患者发生严重低血糖的风险增加了5倍［15］。ACCORD研究也发现，强化降糖组（目标HbA1c＜6%）的死亡率较标准降糖组（目标HbA1c7% ～7.9%）增加了22%［16］。说明传统血糖监测方法存在监测盲区，在不知道患者完整血糖谱的情况下，仅根据点时血糖或HbA1c确定患者的治疗方案和血糖控制目标存在潜在危险。

随着技术的革新和发展，近些年来人们开始能够“全景式”地监测T2DM患者血糖水平的变化。CGMS是一项通过植入感应器从而连续观察皮下组织间液中葡萄糖水平的技术。本研究采用的FGMS属于按需读取式CGMS的范畴，无需指血校正，免去了频繁采血的痛苦，有助于提高患者的依从性［17］。已有数项随机对照试验提示，FGMS有助于改善1型糖尿病（T1DM）及接受胰岛素治疗的T2DM患者的血糖控制情况［18-19］。

国际指南推荐TIR作为重要血糖监测指标［12］，该指标与并发症也密切相关。我国贾伟平教授团队率先报道了TIR与DR之间的关系，其将3 262例T2DM患者按照DR严重程度分组后发现，随着TIR升高，DR患病率及严重程度均降低［9］。BECK等［20］利用DCCT研究中1 440例T1DM患者SMBG所测得的7个时点血糖数据计算TIR，发现当TIR每降低10%，DR和微量白蛋白尿发生或进展的风险将升高64%、40%。贾伟平教授团队还对2 215例T2DM患者的TIR和CIMT进行了分析，校正常见的血管疾病危险因素后发现，TIR每升高10%，CIMT异常的发生风险降低6.4%［10］。另有韩国的一项研究分析了866例T2DM患者TIR与白蛋白尿的相关性，发现在校正混杂变量后，当TIR每增加10%，发生白蛋白尿的风险就减少6%，但在校正HbA1c后，该相关性无统计学意义［21］。上述研究提示TIR在评估糖尿病并发症风险方面具有独立于HbA1c的重要价值，本研究结果与之相符。但上述研究采用的参数来源于传统CGMS设备或由SMBG计算获得，无法反映FGMS来源的TIR与白蛋白尿的关系。本研究对两者关系进行探究后发现，TIR与白蛋白尿呈负相关。

最新国际共识除对TIR进行重点阐述外，还强调了TAR、TBR对于优化血糖控制的重要性［12］。因此，本研究还分析了高血糖指标TAR及低血糖指标TBR与白蛋白尿的关系，结果显示，TAR与白蛋白尿显著相关，在调整了HbA1c等各种混杂变量后，相关性仍显著，而TBR与白蛋白尿不相关，与YOO等［21］研究结果一致。

在FGMS指标中，TAR是直接反映高血糖的指标，而高血糖则是白蛋白尿发生、发展的关键因素。持续的高血糖状态通过激活多种代谢通路，如多元醇通路、己糖胺通路、蛋白激酶C通路等增强氧化应激反应，从而导致活性氧生成增多，引起肾小球血管内皮功能障碍［22-24］。高血糖还能够激活丝裂原活化蛋白激酶，进而诱导足细胞凋亡和系膜细胞外基质沉积［25］。此外，炎症通路上的多种分子亦参与其中［26］。

TIR作为FGMS的关键指标，能够反映的信息更为丰富。本研究发现，TIR与HbA1c呈负相关，与既往多项研究结果一致［7，27-28］，说明TIR在一定程度上能够反映平均血糖。而分析TIR降低可能的原因不难发现，一方面，当患者的血糖处于高值或低值的时间增多时，TIR会降低，因此，前述的高血糖引起白蛋白尿的机制可能也能部分解释TIR与UACR的相关性；另一方面，当患者的血糖出现大幅波动时，TIR也会降低，表明TIR在一定程度上还可以反映血糖波动，而这也是HbA1c所不能反映的。

既往研究显示，相比持续性高血糖，血糖波动对肾脏的损害可能更严重［29-30］。血糖波动不仅可以诱导氧化应激、损伤内皮细胞功能［31］，还可以通过激活凝血系统、加剧炎性反应等多种过程影响白蛋白尿的发生和进展［32］。一项动物实验表明，在高糖、高脂、腹腔注射链脲佐菌素（STZ）诱导的T2DM大鼠模型中，交替注射胰岛素及葡萄糖导致的血糖波动能够引起动物的肾损伤［33］。还有动物研究提示血糖波动可能直接导致胰岛β细胞的凋亡，而胰岛β细胞的功能也与糖尿病并发症密切相关［34］。

因此，TIR与UACR呈负相关这一结论背后的机制，需从高血糖状态及血糖波动这两个方面共同考虑。

除TIR外，本研究结合血糖波动管理共识［8，35］，选取的血糖波动评估指标还包括：SDBG、MAGE、LAGE、MODD、CONGA2、CV。 其 中，MAGE是 反 映 日内血糖稳定性的主要参数，MONNIER等［36］研究发现，MAGE与氧化应激指标——24 h尿8-异前列腺素F2α高度相关，是反映血糖波动的金标准。但MAGE计算过程复杂，SDBG、CV作为简易参数，因其较高的实用性越来越受到重视。值得一提的是，CONGAn是专为CGMS设计的血糖波动参数，其优点为能够反映不同时间段的血糖波动，其中CONGA2尤其反映小幅及快速的血糖波动，适于血糖控制较好的糖尿病患者［37］。

目前缺乏公认的血糖波动评估参数金标准，因此血糖波动与糖尿病并发症之间的关系尚无定论。大血管方面，SU等［38］研究发现，MAGE与糖尿病患者冠心病的严重程度显著相关，其作用独立于血糖水平本身。微血管方面，MAGE与尿微量白蛋白排泄率也有相关性［39］。此外，对于HbA1c控制达标的T2DM患者，血糖大幅波动可使视网膜毛细血管周细胞加速凋亡，从而加剧DR的发生［30］。

与上述研究结果一致，本研究显示，SDBG、MAGE、LAGE、CONGA2等均与白蛋白尿的发生呈正相关，在校正了年龄、血压、TG、HbA1c和SGLT-2抑制剂、降压药物使用史后，相关性仍显著。但在进一步校正T2DM病程后，本研究并没有发现上述指标与白蛋白尿之间显著的相关性。这说明上述指标独立于HbA1c与白蛋白尿相关，但相关关系受T2DM病程影响。可能的解释是，T2DM病程越长，患者胰岛β细胞功能受损更严重，因此血糖波动更大，T2DM相关并发症的发生率也更高。

有数项研究提示T2DM患者的CV和白蛋白尿相关［39-40］。但本研究并未发现这种相关性，可能的原因在于当CV水平较高时（CV≥36%），该指标除反映高血糖状态，还反映低血糖状态［21］，而低血糖与白蛋白尿的发生风险并不相关。此外，本研究也并未发现MODD与白蛋白尿之间的关联，提示相比日间血糖差异，日内血糖波动程度可能对白蛋白尿发生风险的提示作用更大。

本研究局限性：（1）样本量较小，且数据来源于老年科，患者平均年龄偏大，合并疾病较多，可能存在未被控制的混杂因素；（2）患者佩戴FGMS的时长为3 ～14 d，且多数患者是在住院期间予糖尿病饮食的情况下进行血糖监测，只能反映短期内血糖控制情况；（3）回顾性设计无法阐明TIR、MAGE等指标与白蛋白尿的因果关系。

综上所述，在佩戴FGMS的T2DM患者中，TIR＞70%是其出现白蛋白尿的保护因素。同时，TAR及多种反映血糖波动的指标也与UACR密切相关，对评估白蛋白尿风险有重要价值。这提示在临床中，T2DM患者理想的血糖控制不仅需HbA1c达标，还需监测FGMS中多项指标以早期筛查T2DM慢性并发症，同时应提高TIR、降低TAR并改善血糖波动。

作者贡献：潘梓末、陈陵霞进行文章的构思与研究的设计；陈陵霞、王晶桐进行研究的科学性评价；潘梓末、褚琳负责数据收集和整理，统计学处理；潘梓末、褚琳、陈陵霞进行结果分析与解读；潘梓末撰写论文；陈陵霞负责论文的修订。

本文无利益冲突。